恩拉霉素项目介绍

恩拉霉素项目介绍
一、恩拉霉素概述
恩拉霉素(Enramycin) , 又名安来霉素,是由土壤中分离出来的放线菌Streptomyces fungicidious NO. B5477 发酵产生的一种多肽类抗生素。

恩拉霉素在20世纪60年代首次由日本武田公司研究所开发生产, 并因其强大的杀菌作用而被命名为Enduracidin, 之后世界卫生组织(WHO) 确定其通用名为恩拉霉素。

作为一种全新的多肽类抗生素饲料添加剂, 恩拉霉素具有以下优点: (1) 在饲料中具有非常好的稳定性, 只需添加微量即具有优良的促生长和改善饲料利用率的作用。

(2) 在需氧和厌氧条件下对主要的革兰氏阳性菌都具有强大的杀菌作用，尤其对产气荚膜梭菌有特效。

(3) 在肠道内不被降解, 保持原有的抗菌活性。

(4) 与临床上现有的抗生素或抗菌药之间无交叉耐药性。

(5) 细菌的耐药性产生非常缓慢, 即使出现, 耐药性也不稳定, 而且易丢失。

(6) 由于口服不被肠管吸收, 因而不会引起动物性食品药物残留问题。

正因为恩拉霉素具有上述优点，特别是优良的促生长和改善饲料利用率的作用,因此被世界上许多国家推荐作为抗生素促生长剂。

二、药效学研究
恩拉霉素在体外对梭状芽孢杆菌、链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌等革兰氏阳性菌具有强大的抗菌活性。

最小抑菌浓度 (MIC) 小于
0.39～ 3.12ug/ml。

其中对金黄色葡萄球菌的 MIC 在0.78～ 1.56 ug/ml 之间, 对溶血性链球菌和粪链球菌的MIC 分别为0.045 ug/ml 和 3.12 ug/ml,对破伤风杆菌、肉毒杆菌、魏氏梭菌等产气荚膜梭状芽孢杆菌的MIC小于0.78 ug/ml。

但对大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、志贺菌等革兰氏阴性菌几乎无抗菌作用, MIC均大于100 ug/m l。

通过在金黄色葡萄球菌不同生长期内添加恩拉霉素研究其作用
机制。

研究结果显示, 恩拉霉素只在微生物繁殖期呈现作用, 而在分裂期间不产生作用。

恩拉霉素不但具有溶菌作用, 而且还具有杀菌作用。

在恩拉霉素起作用的细菌中, 发现有细胞壁先遣物质的聚集。

人们从谷氨酸进入胞壁粘肽受抑制这一发现中, 认为恩拉霉素的杀菌
作用机制与抑制细菌细胞壁形成有关。

另外，恩拉霉素对乙肝病毒(HBV)抗原有较强的抑制作用,对乙肝e抗原(HBeAg)也有较好的抑制效果,可能是恩拉霉素抑制了包括逆转录酶和抗原在内的蛋白质合成及后加工,因此对乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)及抗原都有较好的抑制作用。

恩拉霉素与临床上现有的抗生素或抗菌药之间不存在交叉耐药性。

从对四环素、磺胺药、链霉素、青霉素、卡那霉素、氯霉素、半合成青霉素及头孢菌素等具有单一或多重耐药的6000株金黄色葡萄
球菌中挑选出具有不同噬菌体类型的100 株细菌进行体外敏感性试验, 结果表明, 恩拉霉素对这些葡萄球菌的最小抑菌浓度呈单一峰
型分布,MIC范围在0.05～ 1.6 ug/ml 之间。

敏感菌几乎不对恩拉霉素产生耐药性,在实验条件下,耐药性的产生也非常缓慢,即使出现,
耐药性也不稳定,而且极易丢失。

如将耐药菌株放入不含恩拉霉素的培养基上经连续数代培养, 耐药性便很容易丢失。

就生理特点而言,肠道内容物处于厌氧状态,因而对需氧菌和厌
氧菌具有同等效应的抗生素往往推荐作饲料添加剂用。

研究结果显示,恩拉霉素在需氧和厌氧条件下对主要的革兰氏阳性菌都具有强大的
杀菌作用。

三、毒理学研究
以下分别在急性毒性、亚急性和慢性毒性、催畸胎性、局部毒性等几个方面进行试验说明恩拉霉素毒性很低。

急性毒性实验表明,恩拉霉素在口服、皮下或肌肉注射给药时实际无毒。

据Yokotani T(1975年)报道,大鼠、小鼠内服,LD50均大于10 000 mg/kg体重,而皮下或肌内注射,LD50均大于5000 mg/kg体重;腹腔注射,LD50 :小鼠为750～830 mg/kg体重;大鼠为830～910 mg/kg体重;静脉注射,LD50 :小鼠为30～31. 2 mg/kg体重,大鼠为66～77 mg/kg 体重。

亚急性或慢性毒性试验显示,恩拉霉素以10000 mg/kg的饲料浓度给大鼠连续饲喂1个月,未发现大鼠的增重、饲料转化率等参数有异常变化。

恩拉霉素无致突变和致畸变作用。

恩拉霉素以每日 5 -40 mg／kg体重的剂量肌肉内投与小白鼠及田鼠完全不曾发觉对胎儿有影响。

恩拉霉素无局部刺激过敏症。

局部毒性试验中，对家兔的眼结膜囊内作连续投与试验，及家兔、犬、猴的脱毛部应用试验，未曾发现有局部刺激过敏症反应的现象。

恩拉霉素口服给药安全，经过靶动物安全性研究，从而得出这个结论。

据Takeda 等1975 年的报道, 雏鸡按8000 mg/kg体重单剂量口服给药未发现毒性,以12.5%的菌丝块连续饲喂1个月未观察到毒性反应。

在用22.2 mg/kg的饲料浓度长期饲喂实验中,恩拉霉素连续用药300天, 未发现对蛋鸡的增重和产蛋性能产生不良影响。

四、药物残留
残留实验表明,恩拉霉素肌内注射给药约6 h后血液中药浓度达峰值,随后逐渐下降, 24 h后血液中仍有相当数量的药物存在。

因进入体内的药物排泄缓慢,在组织中残留期较长,对肝、肾功能也有不良影响,加之能引起注射部位疼痛、红肿等炎性反应,因此临床采用内服给药而禁止注射用药。

恩拉霉素内服极不易被吸收,药物主要通过粪便排出体外。

Fujitan 等将恩拉霉素分别按100、1000mg/kg体重的剂量给兔和鸡强制性口服,在给药后24 h内以一定的时间间隔采集血样进行定量分析,结果显示, 血液中恩拉霉素的浓度低于检测限(0.15μg/g) ,表明鸡口服恩拉霉素很少吸收。

肉鸡和猪采用含量高达100 mg/kg的饲料浓度分别连续饲喂9 周和3个月,停药后立即测定组织残留。

结果表明在停药后0～48 h内,肉用鸡或猪的任何组织中药物残留均低于检测限(0.15μg/g) 。

谢明权等用含0.01‰恩拉霉素的饲料饲喂试验鸡,在连续饲喂8周后,对分别停药后0、24、48 h取其肝、肾、肌肉、脂肪组织和血样进行分析,结果显示即使停药后立即采样,其残留量也低于0.025μg/g。

五、临床应用研究
因恩拉霉素具有广泛的抗革兰氏阳性菌和优良的促生长及改善
饲料利用率的作用,临床上常作为禽、猪、鱼的抗生素促生长剂。

恩拉霉素具有对产气荚膜梭菌的抗菌能力：产气荚膜梭菌在饲料中普遍存在，它能损坏小肠，加剧球虫病的严重性，降低畜禽的生产性能，这是造成鸡水便、坏死性肠炎和猪下痢的主要原因之一，目前已成为全世界普遍关注的问题。

从几种促生长抗生素对从肉鸡场分离出的产气荚膜梭菌试验中发现，恩拉霉素具有最强的抗菌能力，并且未发现耐药菌株。

在鸡的应用效果恩拉霉素在家禽只需添加微量即可呈现出优
良的促进生长和改善饲料利用效率的作用。

这种作用在用含恩拉霉素饲料饲喂的肉用鸡和后备种鸡中都能观察到。

如同在雏鸡多次重复试验所获得的结果一样, 此种改善效果在添加1m g/k g 的浓度时亦被证实和观察到。

随着药物添加量增加, 作用效果也增强。

当添加浓度达到3 m g/k g时, 其对饲料利用率的改善开始呈现一条平稳的直线。

恩拉霉素的促生长作用在田间试验中也得到证实。

据Takeda K 等(1975) 报到, 每组100 只肉用鸡从1 日龄始用含恩拉霉素的饲料连续饲喂至60 日龄。

结果显示, 3 个药物处理组(恩拉霉素的浓度分别为1、2. 5、10 m g/k g) 的增重效果与对照组相比均存在显著差异(P< 0. 05 或0. 01) , 料肉比亦均低于对照组。

类似结果在其他研究人员进行的实验中也得到证实。

我国学者胥传来等(1997) 应用恩拉霉素、金霉素和杆菌肽3 种抗生素添加剂加入饲料中, 对1 200 只AA 肉鸡进行生产性能和经济效益对比实验。

结果显示, 恩拉霉素可
以显著改善肉鸡生产性能, 用恩拉霉素处理的鸡日增重和饲料转化率均比杆菌肽组明显提高(P <0.05) , 经济效益比金霉素和杆菌肽组分别提高3.75%和31.6%。

除提高增重、改善饲料利用率外, 恩拉霉素对粪便和垫料中的水分含量及粪臭味也有影响。

对排软粪或患有肠炎的肉鸡, 用含恩拉霉素的药料饲喂后,在多数情况下鸡舍垫料变得干燥。

在许多平养试验中, 虽然饲喂含恩拉霉素药料的鸡新排出的粪便中水份含量下降并不十分显著, 但发现聚积起来的粪便显得干噪, 且外观呈粉状。

在育成猪的应用效果大量的喂养试验表明,在育成猪的日粮中添加少量恩拉霉素同样可获得显著的刺激生长和改善饲料利用率的作用。

多次重复试验显示, 饲料中添加1 m g/k g 的恩拉霉素就有显著的促生长作用, 且随着药物浓度增加, 促生长作用增强。

饲喂试验表明,在仔猪的日粮中添加少量恩拉霉素,可以提高饲料蛋白质、干物质的消化利用率,促进仔猪生长,提高日增重,降低仔猪腹泻率,同时具有缓解应激的作用。

饲料中添加恩拉霉素0.02 ‰,能显著提高60～120日龄猪的增重效果,并能改善猪的商品性能。

实验证实, 恩拉霉素不仅在肠道内具有抗菌活性, 而且可显著减少低分子量含氮化合物(氨基氮) 的生成, 最终减少动物体内血液中氨基氮浓度。

饲喂含恩拉霉素药料的猪由于其血液和肠道内氨基氮含量减少, 从而减轻了氨基氮的有害作用。

另一些实验表明, 恩拉霉素不但在营养均衡的猪具有促生长作用, 而且添加在维生素和矿物质缺乏的饲料中, 猪的增重和饲料利用率也能得到较大改善, 且营养缺乏症状明显减
轻。

营养平衡的饲料中添加恩拉霉素，它的促生长作用已有报导，而添加到缺乏维生素和矿物质的饲料中，经研究发现仍能起到增加体重和改善饲料效率的作用，营养缺乏的症状也明显得到缓解。

综上所述，我们可以将恩拉霉素的优点和作用特点归结如下: 1、饲料内微量添加恩拉霉素，就可起到良好的促进生长和显著提高饲料转化率的效果。

2、无论在有氧和厌氧条件下，恩拉霉素都能对革兰氏阳性菌显示良好的抗菌作用。

恩拉霉素对产期荚膜梭状延包杆菌作用极强，该菌是引起猪鸡生长抑制和坏死性肠炎的主要病因。

3、目前恩拉霉素尚无交叉耐药性。

4、恩拉霉素产生耐药性非常慢，目前尚未分离到对恩拉霉素耐药的产气荚膜梭状芽孢杆菌。

5、因为恩拉霉素在肠道内不吸收，所以不必担心药残问题，也无停药期。

6、恩拉霉素在饲料内性能稳定，即使在加工颗粒料过程中仍保持活性。

7、恩拉霉素可减少鸡排稀粪的情况。

8、恩拉霉素能抑制产氨微生物，因而可降低猪鸡肠内和血液内氨的浓度，从而降低畜舍中的氨气浓度。

9、恩拉霉素可减轻球虫病的临床症状，可能是由于恩拉霉素对继发感染的厌氧菌有极强的抑制作用。