【终】脂质代谢对肝再生影响的分子机理总结

诱导细胞内cAMP升高
抑制Kupffer细胞 产生过量的炎症 细胞因子
胆汁酸与 TGR5结合
TGR5-cAMP还可 激活细胞内Ⅱ 型脱碘酶D2
外周四碘甲腺原 氨酸T4转化为生 物活性较强的三 碘甲腺原氨酸T3
促进机体蛋白质 糖类和脂肪代谢， 为肝细胞增殖提 供能量
胆汁酸与肝再生 梁科伟, 袁晟光 SSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) CN 14-1260/R 世界华人消化 杂志 2011年8月8日; 19(22): 2340-2345
胆汁酸 过高 FXR增加成纤维 细胞生长因子 15/19(FGF15/19) 的转录和分泌
抑制胆固醇合 成限速酶HMGCOA还原酶的表 达 FGF15/19与位 于肝细胞的成 纤维细胞生长 因子受体4结合
抑制胆固醇合 成 胆汁酸合 成下降 抑制CYP7A1 限速酶生成
FXR被 激活
上调Foxm1b （一种上调细 胞增殖的转录 因子）
肝脏内重要脂质代谢通路内的基因变化
酮体代谢通路与胆汁酸代谢通路是肝脏内重要 的两个代谢通路, 也是肝脏内的重要功能通路。
从整体上看, 在前期基因表达显示为抑制, 而后期表 现为上调, 这和肝脏的再生过程相关, 因为肝脏的再生恢复 主要集中在后期, 这个阶 段主要是 激活细 胞周期和 合成 D NA, 开始进入细胞增殖与分裂期, 肝细胞对脂质的需求和 利用都增强。
脂质代谢对肝再生影响 的分子机制
脂质
脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称。脂肪即甘油三酯，亦 称三酯酰甘油(TG)；类脂包括磷脂(PL)、糖脂；胆固醇(Ch)包
括游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)。
脂质在肝脏的代谢
1.1外源性脂类的吸收和转运 1.2内源性脂肪酸和胆固醇的合成 2.脂肪酸在肝内的代谢 3.胆固醇在肝内的代谢
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• PPAR－ɤ偶联的促进细胞增殖的基因AKTIR在肝再生的3O 和42 h，CTGF在0．5～8、18～24、36、54和72 h，FLT1在 8和96 h，MAPK1在16和24 h，PDGFA18和48 h，h，RBI在
54和144～168 h，SMAD4在8、18、36、60和96 h，TGFB1
三、脂质代谢与PPAR
脂肪酸代谢还可以通过“量变”的方 式对参与脂代谢的多个酶基因的表达进行 调控。而“量变”中的一种重要方式是通 过过氧化物酶体增殖激活受体作用 (peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)进行的。
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• 过氧化物酶体增殖物活 化受体（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一 组核受体蛋白 ，具有 转录因子的功能，以调 控基因表达。其中受体 α主要参与肝细胞的氧 化过程。受体δ则参与 了脂肪细胞的分解过程， 受体γ与脂肪细胞的生 成过程有关，这两个受 体被认为与肥胖有关。 本类受体只有同视黄醇 类X受体（RXR）结合后 才会发生作用。
于肝脏合成, 胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-
hydroxylase, CYP7A1)和甾醇27α羟化酶(sterol27αhydroxylase, CYP27A1)为其主要限速酶.，在脂肪代谢
中起着重要作用。促进脂类消化吸收，在肠道中大
部分被吸收入门静脉，回流至肝。
1.胆汁酸-MAPK与肝再生
靶向作用于CDK 抑制蛋白 P21CIP1/WAF1、 p27Kip在G1/S相 转换中降解
影响某些 Cyclin或Cdk活 化剂Cdc25a、 Cdc25b磷酸酶 的活性
促进肝细 胞分裂
激活JNK JNK通路
3.胆汁酸5与肝再生
TGR5是G-蛋白耦联受体家族成员, 是胆汁 酸特异性表面受体, 可于Kupffer细胞表面表达
肝再生
大部分肝切除（partial hepatectomy,PH）或肝 损伤后，肝细胞数量急剧减少，各种反馈信号刺激 处于G0期的肝细胞进行增殖，残肝细胞通过细胞增 殖由基本不生长状态转变为快速生长状态,以补偿丢 失、损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能。这个过 程称为肝再生（liver regeneration，LR）。同时，机 体可精确感知再生肝的大小，适时停止肝再生。
胆固醇
限速酶 CYP7A1 调控
生成胆汁酸
胆汁酸激活 JNK
JUK使核内的转 录因子 c-Jun氨基末端 磷酸化
c-Jun被激活
负反馈 抑制限速酶活性 使得胆汁酸的量维持在 稳定的较低浓度
c-Jun可形成二聚体, 即形成转录因子转 录激活蛋白-1 （AP-1）
对肝细胞G1/S 期进行有效调 节
CyclinD1与CDK 结合(主要为 CDK4、6)
从基因转录水平分析了部分肝切除后PPAR－ɤ 偶联的信
号传导通路相关基因在肝再生中表达情况，初步证实PPAR
－ɤ 偶联的信号传导通路在肝再生早期、前期和后期增强 促进糖元合成，在整个肝再生中抑制炎症反应，促进细胞 增殖和迁移。
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参考文献：
• 1.袁运生，张夕原，严德珺等.小鼠肝再生过程中脂质代谢 相关通路中基因的表达谱变化[J].安徽农业科学, 2009, 37( 11) : 4995- 4998 • 2.徐存拴，唐自阔.PPAR·偶联的信号通路可能参与大鼠肝 再生,基础医学与临床，2008,28(8)：810-815 • 3.董秀山.肠道胆汁酸缺乏对肝脏再生的影响及其机制研究, 山西医科大学博士学位论文 • 4.梁科伟, 袁晟光.胆汁酸与肝再生[J].世界华人消化杂 志 ,2011年8月8日,19(22): 2340-2345 • 5.Hui-Xin Liu, Yaping Fang,Ying Hu,Frank J. Gonzalez, Jianwen Fang,Yu-Jui Yvonne Wan（2013） PPARβ Regulates Liver Regeneration by Modulating Akt and E2f Signaling •
3O、42和96 h上调。相反，IRS1在24和144 h，SLC2A1在18、
36和54 h及．SLC2A4 在16～3O、42、54和96～168 h下调， 抑制胰岛素分泌的基因PIK3R1几乎在整个肝再生上调，推 测上述基因共同调节体内葡萄糖平衡。
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
结果： 肝再生过程中, 有 98个脂质代谢相关基因的表达水
平发生了变化, 根据这些基因表达的变化趋势可以分为 8组。 整体上看, 基因表达前期表现为抑制, 后期表现为上调。 其中, 脂肪酸的合成通路基因表达以上调为主, 分解代谢通路 变化并不明显; 大多数胆汁酸合成通路基因在 4.5天之前表现 为抑制, 在 4.5天和 7 天时表现为上调。
在16～24和42～48 h，TGFB2在2～6和30 h，TGFB3在2～8 h及MYC几乎在整个肝再生上调。
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• 除 E2F5外，促进细胞增 殖的转录因子的基因 E2F2在18～3O和54～72 h， 在24～3O、42和96 h， E2F3在48 h和E2F7在4 h上 调。抑制细胞凋亡的基因 PPARBP在1、18～24、36、 48～72、120和168 h上调， 促进细胞凋亡的基因 PTEN在4～6 h下调。推测 上述上调基因共同促进再 生肝细胞增殖。
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What is PPAR
PPAR－ɤ介导的信号通路
调节细胞增殖的MAPK和Pl－３K途径 抑制炎症反应的JAK—STAT 激活蛋白－1(AP－1) 活化T细胞核因子(NFAT)途径 参与糖平衡，调节细胞迁移、分化和凋亡的PI一3K 瘦素和脂链素途径等 。
PPAR信号通路
PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• 在参与PPAR－ɤ介导的信号通路中的１１５ 个基因中有６４个与肝再生有关。其中， 31个基因表达上调，16个表达下调，17个 在有的时点表达上调、有的时点表达下调 (简称上／下调表达)。
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PPAR－ɤ介导的信号通路的64个基因在肝再生各 时点的表达情况
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PPAR－ɤ介导的信号通路的64个基因 在肝再生中的表达方式
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• 此外，促进内皮细胞增殖的基因VEGFA在4～24和48～60 h 及VEGFC在3O和42 h下调，表明肝再生中期内皮细胞增殖 减弱。 PPAR－ɤ偶联的调节细胞外基质形成的基因MMP9
在肝再生的0．5～4、8～16、42和96～168 h上调，促进
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琥珀酰-CoA转移酶（Oxct 1）是酮体代谢过程中的重
要限速酶。在该研究中, 在肝脏再生过程中Oxct 1的表达水 平急剧升高, 而酮体合成相关的酶在1.5天时受到抑制,这说 明肝脏减少了酮体的合成, 同时加快了对酮体的利用。
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二、胆汁酸代谢
胆汁酸是胆汁的重要成分，以胆固醇为原料
胆汁酸可激活MAPKs途径, MAPKs是一类丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶, 可调节细胞增殖、凋亡等反应. MAKPs主要包括cJun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase, JNK)和p38MAPK 通路. 其中JNK和p38MAKP被称为应激活化蛋白激酶。
这两个途径参与肝再生的调节且作用相反，JNK途径提 高细胞增殖而抑制细胞老化,，而激活P38MAPK途径可拮抗 JNK途径的功能。 有研究显示, 低浓度胆酸可使肝细胞JNK蛋白显著上调, 而高浓度的胆酸则使p38MAPK蛋白表达显著上调, 提示不同 浓度的胆汁酸对肝再生的不同作用可能是通过调节JNK和 p38MAKP途径实现的.
细胞迁移的基因KDR在3O和42 h上调，表明再生肝细胞迁 移活动加强。
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PPAR－ɤ介导的信号通路与肝再生
• PPAR－ɤ偶联的参与葡萄糖吸收的基因ACACA在肝再生的 2～12和120～168 h，PRKAA1在0．5～12和144～168， PRKAA2几乎在整个肝再生及促进胰岛素释放基因PIK3CA在
CyclinD1表达
AP-1与CyclinD1启 动子上的位点结 合
2.胆汁酸-FXR与肝再生
FXR是一种胆汁酸核受体, 在肝脏、回肠 中广泛表达. FXR可以抑制胆汁酸的生成、加 速胆汁酸的排泄和解毒、调节其转运, 使肝细 胞避免因胆汁酸超负荷而引发组织损伤。
FXR诱导肝胰岛 素诱导基因2表 达
一、酮体代谢
酮体代谢是由脂肪酸的β-氧化及其他代谢所产生的乙酰 CoA在饥饿、禁食、糖尿病等情形下在动物的肝脏、肾脏等 组织中进行代谢，最终生成乙酸乙酯、β-羟基丁酸和丙酮，
这三种产物统称为酮体。
酮体代谢的重要特征是肝内生酮肝外用。
肝脏是体内酮体的主要合成器官, 正常情况下肝脏合 成的酮体将被运输到全身多器官, 并被作为能源利用。
概述
肝脏是成年人体内唯一的在损伤后具有明显再生能力的重要器官。
遗憾的是，这种再生反应常常被干扰，或者难于发生，或者以一种无 序的或不完全的方式再生。肝脏再生异常对暴发性肝衰竭、肝硬化及 肝癌的病理发生过程起促进作用。 在肝再生过程中, 脂肪在肝细胞中的积累是肝细胞增殖必需的。脂 肪酸的氧化为细胞增殖提供 ATP , 同时脂肪酸也是合成磷脂和胆固醇的 重要原料。 目前的研究认为, 脂质的过氧化也和肝细胞的增殖相关, 肝脏内的
一些脂质的代谢通过反馈的方式影响和调控肝脏内细胞增殖, 如胆固醇。
这种肝再生过程中体内脂质水平的变化也表现在临床上, 肝部分切除病 人的血脂与肝脏的恢复具有一定的相关性。
实验
方法：建立CCl4 诱导肝再生小鼠模型, 从小鼠肝组织中提取
总 RNA, 检测在不同肝再生期间脂质代谢通路相关基因的表 达变化。