神经病学-第11章运动障碍性疾病教学提纲
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净效应: 纹状体抑制性递质 GABA释放↑
PD运动障碍临床表现
(—)
DA
黑质 DA神经元抑制 纹状体GABA递质释放
生化病理
GTP
BH4
Tyrosine
Tyrosine
TH-酪氨酸羟化酶
左旋多巴
L-DOPA
DDC-多巴脱羧酶
司吉宁
Amphetamine Cocaine
quinone + H2O2 + .OH NQO1
hydroquinone
DA
MAO
VMT DA
DOPAC
+ H2O2 SOD
.OH
Reserpine
HVA + H2O2
Pargyline Deprenyl
reuptake
3-MT
DA
COMT
MAO
post-synaptic
Tasmar
receptor
pre-synaptic receptor
多巴胺受体激动剂
环境 神经 毒素
抑制黑质线粒体呼 吸链NADH-CoQ还 原酶(复合物Ⅰ)活性
ATP↓ 自 由基↑
DA神经 元变性
病因&发病机制
3. 年龄老化
30岁后随着年龄增长 ➢ 黑质DA能神经元减少 ➢ 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 ➢ 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 ➢ 纹状体DA递质水平减少
病因&发病机制
黑质-纹状体通路 的DA递质代谢
黑质致密区多巴胺能神经元
自血流摄入
左旋酪氨酸
酪氨酸羟化酶TH
L-DOPA
多巴脱羧酶DDC
DA
COMT、MAO-B
高香草酸（HVA）
生化病理
PD患者: DA ↓
ACh神经元兴奋 纹状体GABA递质释放
豆状核/壳核
ACh
(＋) GABA
(—)
DA抑制-ACh兴奋平衡失调
其中40%~70%未诊断
病因&发病机制
特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease)
1. 遗传
◙ PD多为散发, 约10% 有家族史
◙ PARK 1~10等10个单 基因与PD有关
◙家族性PD有关已确认3个 基因产物
不完全外显的常染色体 显性&隐性遗传
◙α-突触核蛋白(α-synuclein), ◙ 为PARK1基因突变, 4q21-23
AN
ESSAY
ON THE
SHAKING PALSY
CHAPTER I
DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES
SHAKING PALSY (Paralysis Agitans)
Monograph by James Parkinson (1817)
Parkinson(1817)首先描述
DA的合成\代谢途径&PD治疗药物的作用机制
临床表现
PD的一般特点
◙ 多在60岁后发病, 偶有20余岁发病
◙ 起病隐袭, 缓慢进展
◙ 首发症状: ➢ 静止性震颤 ➢ 步态异常 ➢ 肌强直 ➢ 运动迟缓
60%~70% 12% 10% 10%
◙ 症状不对称
临床表现
PD主要的临床症状 1. 静止性震颤 2. 肌强直 3. 运动迟缓 4. 姿势步态异常
概念
❖ 帕金森病(Parkinson disease, PD) 中老年常见的黑质和黑质-纹状体通路变性的疾
病
临床特征:
➢ 静止性震颤 ➢ 运动迟缓 ➢ 肌强直 ➢ 姿势步态异常
病理特征:
➢ 黑质多巴胺(DA)能神经元 变性缺失
➢ 路易体(Lewy body)形成
流行病学
◙ 60岁以上人群患病率1 000/10万 ◙ 随年龄患病率增高，80岁以上者患病率40% ◙ 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 ◙ 国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万,
PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与
环境因素
遗传因素
生理老化
自由基
临
线粒体功能衰竭 钙超载
兴奋氨基酸
黑质DA 能神经元
死亡
床 症
细胞凋亡
状
病理
◙ 病变部位 ➢ 黑质
➢ 蓝斑
◙ 其他受累脑区 ➢ 中缝核 ➢ 迷走神经背核
典型病理特点
◙ 黑质\蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%~70%)
基底节神经联系环路
基底节 3个主要神经环路
◙ 皮质-皮质环路:
大脑皮质尾状核\壳核内侧苍 白球丘脑大脑皮质
◙ 黑质-纹状体环路:
黑质与尾状核&壳核间往返联系纤 维
◙ 纹状体-苍白球环路:
尾状核\壳核外侧苍白球丘脑 底核内侧苍白球
图11-1 基底节的基本神经元环路
第二节 帕金森病 Parkinson disease, PD
临床表现
1. 静止性震颤(static tremor)
◙ 静止性震颤特点: ➢安静时出现, 随意运动减轻 ➢紧张时加剧, 入睡后消失
◙ 多为首发症状， ◙ 自一侧上肢开始, 不对称
神经病学-第11章运动障碍性疾 病
第一节 概述
概念
◙ 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统 病(extraparamidial disease)
❖ 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常 ❖ 病变部位为基底节(basal ganglia)
两类临床综合征
▲ 肌张力增高-运动减少综合征:苍白球、黑质病变 ▲ 特征: 静止性震颤\运动迟缓\肌强直 ▼ 肌张力降低-运动过多综合征：尾状核、壳核病变 ▼ 特征: 异常不自主运动
生化病理
黑质纹状Biblioteka Baidu神经递质系统
DA
ACh
DA与ACh递质系统 相互拮抗, 维持平衡
调节正常的基底节环路功能
协调不同肌群动作, 调节肌张力
病理生理基础
PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)
DA↓
ACh功能相对亢进
神经生化改变 与症状成正比
肌张力↑, 运动↓
生化病理
PD的生化改变 TH↓ DDC↓ DA↓
◙ 残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体
病理
正常脑
PD 脑
➢ 含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失
病理
Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体
HE染色
改良Bielschowsky银染 显示含α-突触核蛋白\泛素沉积
生化病理
Arvid Carlsson 发现DA信号转导功能 及在控制运动中的作用 获得2000年诺贝尔医学奖
◙ Parkin, 为PARK2基因突变, ◙ 6q25.2-27
◙ 泛素蛋白C末端羟化酶-L1, ◙ 为PARK5基因突变, 4p14
病因&发病机制
2. 环境因素
流行病学: 长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品 与PD发病有关
PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型
PD运动障碍临床表现
(—)
DA
黑质 DA神经元抑制 纹状体GABA递质释放
生化病理
GTP
BH4
Tyrosine
Tyrosine
TH-酪氨酸羟化酶
左旋多巴
L-DOPA
DDC-多巴脱羧酶
司吉宁
Amphetamine Cocaine
quinone + H2O2 + .OH NQO1
hydroquinone
DA
MAO
VMT DA
DOPAC
+ H2O2 SOD
.OH
Reserpine
HVA + H2O2
Pargyline Deprenyl
reuptake
3-MT
DA
COMT
MAO
post-synaptic
Tasmar
receptor
pre-synaptic receptor
多巴胺受体激动剂
环境 神经 毒素
抑制黑质线粒体呼 吸链NADH-CoQ还 原酶(复合物Ⅰ)活性
ATP↓ 自 由基↑
DA神经 元变性
病因&发病机制
3. 年龄老化
30岁后随着年龄增长 ➢ 黑质DA能神经元减少 ➢ 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 ➢ 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 ➢ 纹状体DA递质水平减少
病因&发病机制
黑质-纹状体通路 的DA递质代谢
黑质致密区多巴胺能神经元
自血流摄入
左旋酪氨酸
酪氨酸羟化酶TH
L-DOPA
多巴脱羧酶DDC
DA
COMT、MAO-B
高香草酸（HVA）
生化病理
PD患者: DA ↓
ACh神经元兴奋 纹状体GABA递质释放
豆状核/壳核
ACh
(＋) GABA
(—)
DA抑制-ACh兴奋平衡失调
其中40%~70%未诊断
病因&发病机制
特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease)
1. 遗传
◙ PD多为散发, 约10% 有家族史
◙ PARK 1~10等10个单 基因与PD有关
◙家族性PD有关已确认3个 基因产物
不完全外显的常染色体 显性&隐性遗传
◙α-突触核蛋白(α-synuclein), ◙ 为PARK1基因突变, 4q21-23
AN
ESSAY
ON THE
SHAKING PALSY
CHAPTER I
DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES
SHAKING PALSY (Paralysis Agitans)
Monograph by James Parkinson (1817)
Parkinson(1817)首先描述
DA的合成\代谢途径&PD治疗药物的作用机制
临床表现
PD的一般特点
◙ 多在60岁后发病, 偶有20余岁发病
◙ 起病隐袭, 缓慢进展
◙ 首发症状: ➢ 静止性震颤 ➢ 步态异常 ➢ 肌强直 ➢ 运动迟缓
60%~70% 12% 10% 10%
◙ 症状不对称
临床表现
PD主要的临床症状 1. 静止性震颤 2. 肌强直 3. 运动迟缓 4. 姿势步态异常
概念
❖ 帕金森病(Parkinson disease, PD) 中老年常见的黑质和黑质-纹状体通路变性的疾
病
临床特征:
➢ 静止性震颤 ➢ 运动迟缓 ➢ 肌强直 ➢ 姿势步态异常
病理特征:
➢ 黑质多巴胺(DA)能神经元 变性缺失
➢ 路易体(Lewy body)形成
流行病学
◙ 60岁以上人群患病率1 000/10万 ◙ 随年龄患病率增高，80岁以上者患病率40% ◙ 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 ◙ 国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万,
PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与
环境因素
遗传因素
生理老化
自由基
临
线粒体功能衰竭 钙超载
兴奋氨基酸
黑质DA 能神经元
死亡
床 症
细胞凋亡
状
病理
◙ 病变部位 ➢ 黑质
➢ 蓝斑
◙ 其他受累脑区 ➢ 中缝核 ➢ 迷走神经背核
典型病理特点
◙ 黑质\蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%~70%)
基底节神经联系环路
基底节 3个主要神经环路
◙ 皮质-皮质环路:
大脑皮质尾状核\壳核内侧苍 白球丘脑大脑皮质
◙ 黑质-纹状体环路:
黑质与尾状核&壳核间往返联系纤 维
◙ 纹状体-苍白球环路:
尾状核\壳核外侧苍白球丘脑 底核内侧苍白球
图11-1 基底节的基本神经元环路
第二节 帕金森病 Parkinson disease, PD
临床表现
1. 静止性震颤(static tremor)
◙ 静止性震颤特点: ➢安静时出现, 随意运动减轻 ➢紧张时加剧, 入睡后消失
◙ 多为首发症状， ◙ 自一侧上肢开始, 不对称
神经病学-第11章运动障碍性疾 病
第一节 概述
概念
◙ 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统 病(extraparamidial disease)
❖ 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常 ❖ 病变部位为基底节(basal ganglia)
两类临床综合征
▲ 肌张力增高-运动减少综合征:苍白球、黑质病变 ▲ 特征: 静止性震颤\运动迟缓\肌强直 ▼ 肌张力降低-运动过多综合征：尾状核、壳核病变 ▼ 特征: 异常不自主运动
生化病理
黑质纹状Biblioteka Baidu神经递质系统
DA
ACh
DA与ACh递质系统 相互拮抗, 维持平衡
调节正常的基底节环路功能
协调不同肌群动作, 调节肌张力
病理生理基础
PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)
DA↓
ACh功能相对亢进
神经生化改变 与症状成正比
肌张力↑, 运动↓
生化病理
PD的生化改变 TH↓ DDC↓ DA↓
◙ 残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体
病理
正常脑
PD 脑
➢ 含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失
病理
Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体
HE染色
改良Bielschowsky银染 显示含α-突触核蛋白\泛素沉积
生化病理
Arvid Carlsson 发现DA信号转导功能 及在控制运动中的作用 获得2000年诺贝尔医学奖
◙ Parkin, 为PARK2基因突变, ◙ 6q25.2-27
◙ 泛素蛋白C末端羟化酶-L1, ◙ 为PARK5基因突变, 4p14
病因&发病机制
2. 环境因素
流行病学: 长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品 与PD发病有关
PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型