脓毒症抗炎治疗策略

HLA-DR
淋巴细胞：调亡
11
评价免疫功能指标组合
中性粒细胞杀菌功能: 化学发光活性
单核 / 树突状细胞: HLA-DR定量表达
T淋巴细胞: 调节性T细胞比例与抑制功能
Th1/Th2比值 T淋巴细胞计数、凋亡率
脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞
的缺失愈加明显,大部分患者死于长期
的低免疫状态期
------《新英格兰医学杂志》
7
脓毒症的病死率
脓毒症的病死率（%）
50%
病死率 仍然很 高
降低了 15%-20%
30%-35%
8
Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118
Sepsis=炎症+（凝血+内皮损伤导致的器官损伤）
Crit Care Med. 2009 Jan;37(1):291-304
6
2012国际脓毒症指南（SSC）
初始复苏 诊断 抗生素治疗 感染源控制（病因治疗） 预防感染 严重脓毒症液体治疗 血管收缩药 正性肌力药 皮质类固醇 血制品的使用 免疫球蛋白治疗 硒治疗






活化蛋白C 机械通气 镇静、镇痛和肌松剂 血糖控制 肾脏替代治疗 碳酸氢盐治疗 预防深静脉血栓形成 预防应激性溃疡 营养支持 重症治疗目标
马晓春教授（2016年重症感染大会） 血必净能够改善脓毒症患者微循环状态。
研究目的
通过体内外实验了解不同状态下Treg凋亡和免疫抑制活性的变化规律； 观察血必净注射液诱导Treg凋亡的量效关系和时效关系；
明确脓毒症时Treg凋亡的Caspase（半胱天冬酶）途径及血必净注射 液干预的可能环节；
进一步探讨血必净注射液对脓毒症时Treg介导效应T 细胞免疫功能的 影响及其机制。
炎症应激回路在Sepsis发展中至关重要
关键的5个环节： 1.内毒素诱导;2.炎性介质释放;3.内皮细胞损伤;4.凝血功能障碍;5.组织氧化应激缺 血损伤
10
严重感染时免疫系统动态改变
免 疫 反 应 增 强 正 常 免 疫 反 应 减 弱 单核细胞：细胞因子产生 粒细胞：调亡
SIRS
CARS
单核细胞：细胞因子产生
常规工作中主要障碍是流式细胞仪应用及细胞因子检测的标 准化程度较差。不同实验室有自己不同的标准，因此不同实验 室得出的结果就难以进行比较。
脓毒症的抗炎治疗策略
微生物
抗感染
脓毒症治疗
抗炎治疗
炎症反应
15
治疗策略：一
加强脓毒症的病因治疗
16
脓毒症的病原微生物
严重脓毒症病原微生物
革兰阴性菌，以往多 革兰阳性菌 真菌 寄生虫感染
脓毒症的抗炎治疗策略
1
什么是脓毒症？
细菌
真菌
休克
创伤
感染
病毒
脓 毒 症
sepsis
器官功能障碍
烧伤
胰腺炎
其它 其它
2
2001年华盛顿国际脓毒症定义会议
感染、创伤 局部炎症
SEPSIS的炎症反应
起点
全身炎症
适度反应 免疫失衡
SEPSIS
＝ Inf. +SIRS
凝血失衡 恶化点
痊愈
DIC SHOCK ARDS MODS
*
CTLA-4
Apoptosis rates
血必净干预与Treg体外凋亡的剂量关系
Groups
Groups
an ti -C D 3/ 28 + L P S + 10 0 m g /m l l
an ti -C D 3/ 28 + L
Secretion of IL-10
100 200 300 400 500 0
an ti n tr
co
an
an ti -C D an ti
co ti -C D 3/ 28 -C D 3/ 28 + L P S
n
tr o +
l L +
an ti -C
P 1m
S
g + P
/m 5m S + + L 28
l g 10 P +
an
3/ 28 ti -C D 3/ 28
+
g L P + S +
A Study by Kollef and Colleagues Evaluating the Impact of Inadequate Antimicrobial Therapy on Mortality
住院死亡率 (%)
60 50 40 30 20 10 0
52*
*P<.001
42*
24
18
总死亡率
IL-2
0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
-o pe ra tio n Co nt ro l nt ro l CL P XB J Co
IL-2(pg/ml)
0.6
OD540nm
1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med 1996 May;22(5):387-94. Rello J, Gallego M, Mariscal D, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Jul;156(1):196-200.
Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Chest 1997;111:676-685.
Mean of fluescence intesity
Rates
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
an ti -C D 3/ + L P S 28 + L P S + 1m g /m l 28 D 3/ -C l o
0
* * #
l g /m l
Mean of fluescence intesity
100 125 150 25 50 75
# *#
an ti -C D 28 + L P + D 3/ 28 an ti -C D an 3/ ti -C + 28 D an ti L 1m P S + 3/ -C D L 28 3/ S L P S 3/ 28 + 3/ D -C l o
The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.
13
免疫麻痹(immunoparalysis)诊断标准
① HLA-DR表达明显减少 (<30%)； ② 抗原提呈能力下降； ③ 产生促炎细胞因子的能力明显下降 ( 全血受 500 pg/ml内毒素刺激后TNF-α产生 <300 pg/ml)。
l
*
/m l
0m
g
/m
l
CTLA-4
Apoptotic rates
10 15 20 25 30 35 0 5
100 150 200 50 0
co nt ro l
sh am -o pe ra te d nt ro l co
sh am -o pe ra te d
Groups
血必净对脓毒症Treg凋亡和活性的影响 (in vivo)
Kollef MH and Ward S. Chest 1998 Feb;113(2):412-20. 18
抗生素开始治疗时间是预测预后的重要因素
回顾分析314各ICU病房：抗生素开始应用时间每延迟1H，患者的每小时生存率平 均下降7.6% 2012指南：确诊感染性休克或不伴有休克的严重全身性感染后一小时内应用抗生素
Groups
C LP
C
LP
X B J
X
B
J
IL-10
50 0
100 200 300 400 0
Foxp3
100 150 200
co sh am -o pe r nt ro l
co n sh am -o
tr
ol pe ra te
at ed
d
Groups
Groups
C
LP
C
LP
X
B
X
J
B
J
血必净对脓毒症时Caspase-3/9活性 的影响（in vivo)
an ti -C D 3/ 28 + L P S + 10 m g /m l
an ti -C D 3/ 28 + L P S + 10 m g /m l
an ti -C D 3/ 28 + L P S + 25 m g /m
an ti -C D 3/ 28 + L P S + 25 m + 10 g P S /m 0m
约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌
革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大
Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8
17
早期正确抗感染治疗与预后
19
脓毒症病因治疗关键是：
早期充分有效地应用抗菌药物 积极寻找可能的感染源并及时去除
指南推荐：尽快寻找、确诊或排除需要采取紧急感染控制措施的感染灶
ຫໍສະໝຸດ Baidu
20
谁在脓毒症，SSC以外……
SSC
？
拮抗炎症反应？
21
治疗策略：二
抗炎治疗-血必净
22
问题的提出
经过多年的临床实践，我们认为利 用中药多组分、多途径、多靶点协同效应 可以在脓毒症治疗中发挥独特作用。深入 探讨中药对脓毒症的作用机理，明确其详 细干预途径和影响环节具有重要理论意义
/m 5m
l g
/m m S + L P
l g 25 S +
an
IL-10
ti
L
Groups
Foxp3
Groups
-C
P
/m
D
S an 3/ 28 +
l
*
/m m 10 l g /m 0m l g
+ ti L -C D 3/ 28 +
10 P S L
m + P
g 25 S
/m m
l g
/m
*#
+ 10
感染相关死亡率
足够的抗生素治疗 不足的抗生素治疗 (n=486) (n=169) KumarAetal Crit Care MED 2006,34(6):1586-1596
Adapted from Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-474. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.
4
脓毒症巴塞罗那宣言 拯救sepsis的全球性行动
5年内降低病死率
25%
5
2002年10月 ACCPSCCM等11个国际组织近20年的研究成果和治疗指南
全世界的努力
Definition
Barcelona declaration
ACCP/SCCM 1992
2002
Guidelines 2004-2012
和实用价值，它将进一步提高我国中药防
治脓毒症的水平。
血必净基础研究 姚永明教授临床研究（2009）
方法：采用小鼠盲肠结扎穿孔的脓毒症模型，采用血必净干预观察钗头翼状转录因子 （FOXP3）和T淋巴细胞毒性相关抗原（CTLA4）表达及白介素10来比较两组 的作用。 结论：血必净能改善脓毒症免疫紊乱状态。
ro l Co nt pe ra t CL P XB J io n -o Sh am
pt y
Sh am
Em
Groups
Caspase-3
0.20 0.15
Caspase-9
0.3
OD540nm
0.10 0.05 0.00
OD540nm
0.2
0.1
0.0
C on tr ol -o pe ra te d
on t pe ra t
C
Sh am
-o
Groups
Sh am
Groups
C LP
C
XB J
ro l
XB J
ed
LP
血必净对脓毒症时Teff增殖功能和 IL-2水平的调节作用(in vivo)
an ti n tr
co
an ti -C 3/ 28 + L P S D 3/ 28 + L P S + 1m g /m l D -C l
an ti n tr o
co
an ti -C D 3/ 28 + L P S + 5m g /m l
an ti -C D 3/ 28 + L P S + 5m g /m l
3
脓毒症的威胁
发生率：每年新发1800万例 患病率：1.5% 住ICU达50%以上 6%
病死率：28%-50%
Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; † Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.