阿帕替尼临床数据解读
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阿帕替尼临床数据解读
目 录
一、药物简介 二、研发历程
临床前研究简述
Ⅰ期临床研究简述 Ⅱ期临床研究简述 Ⅲ期临床研究简述
三、结束语
药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
商品名称：艾坦® 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内
VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号
转导，抑制肿瘤组织新血管生成
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）
阿帕替尼研发历程
药理毒理 研究开始
获得I期临床批件
获得II/III期临床批件
II期（胃癌）研究完成
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10
药物作用机制
对VEGFR2的活 性较VEGFR1强 35倍
阿帕替尼
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.
药物作用机制
阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性
IC50（nM）
作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β c-kit FLT-3 FGFR-1
人NSCLC NCI-H460
阿霉素 iv 10 mg/kg Apa ig 75mg/kg ＋ ADR iv 10mg/kg 阿帕替尼 ig 75mg/kg
人NSCLC NCI-H460
多西他赛 iv 12mg/kg Apa ig 75mg/kg ＋DCX iv 12mg/kg
与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。
Data on file.
阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效
药效模型
人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460
剂量
50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg
人结肠癌HT-29
奥沙利铂 iv 6 mg/kg
Apa ig 75mg/kg ＋L-OHP iv 6mg/kg 阿帕替尼 ig 75mg/kg
34.1%
58.6% 39.9% 37.5% 60.1% 56.8% 53.5% 82.2% 56.8% 60% 88.1%
人结肠癌
5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg Apa ig 75mg/kg ＋ 5-Fu ip 50mg/kg 阿帕替尼 ig 75mg/kg
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效
与多西他赛联用，具有明显的协同作用
Data on file.
阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究
Tissue Level of YN968(n在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。
抑瘤率
39.3-80.7 % 20.3-83.7 % 41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 %
小鼠肝癌H22
小鼠S180肉瘤
50-200 mg/kg
50-200 mg/kg
43.3-84.7 %
60.3-69.9 %
阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。
Data on file.
阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib)
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
药效模型 剂量 阿帕替尼 ig 75mg/kg 抑瘤率 43.1%
阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）
阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）
VEGF与肿瘤的关系
VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生
VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用 VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应
Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.
完成临床前药理 毒理IND资料
I期临床研 究完成
II期肺癌研究 启动
III期（胃癌） 研究启动
III期（胃癌） 研究结束
I期临床研究启动
II期（胃癌）研究启动
II期（肝癌）研究启动
Pre-clinical
阿帕替尼: 胃癌
Phase I
Phase II
Phase III
阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）
阿帕替尼
70 2 -537 420 ->10000
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.
阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强
阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用
细胞株 A549 SK-OV-3 HT-29 MDA-MB-468 Swiss 3T3 Flt1/NIH KDR/N1H3T3 HUVEC 表型 EGFR1高表达 ErbB2高表达 c-Kit、PDGFR中表达 EGFR1高表达 PDGFR高表达 VEGFR1高表达（转染） VEGFR2高表达(转染) VEGFR2高表达(转染) IC50±SD (µM) 25±7.1 44±2.8 14±2.8 16±1.4 67±4.2 16.8±3.2 4.5±1.7 2.7±1.0
Data on file.
阿帕替尼临床前试验总结
对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加 其 疗效 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高 有效剂量下动物耐受性良好
目 录
一、药物简介 二、研发历程
临床前研究简述
Ⅰ期临床研究简述 Ⅱ期临床研究简述 Ⅲ期临床研究简述
三、结束语
药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
商品名称：艾坦® 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内
VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号
转导，抑制肿瘤组织新血管生成
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）
阿帕替尼研发历程
药理毒理 研究开始
获得I期临床批件
获得II/III期临床批件
II期（胃癌）研究完成
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10
药物作用机制
对VEGFR2的活 性较VEGFR1强 35倍
阿帕替尼
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.
药物作用机制
阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性
IC50（nM）
作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β c-kit FLT-3 FGFR-1
人NSCLC NCI-H460
阿霉素 iv 10 mg/kg Apa ig 75mg/kg ＋ ADR iv 10mg/kg 阿帕替尼 ig 75mg/kg
人NSCLC NCI-H460
多西他赛 iv 12mg/kg Apa ig 75mg/kg ＋DCX iv 12mg/kg
与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。
Data on file.
阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效
药效模型
人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460
剂量
50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg
人结肠癌HT-29
奥沙利铂 iv 6 mg/kg
Apa ig 75mg/kg ＋L-OHP iv 6mg/kg 阿帕替尼 ig 75mg/kg
34.1%
58.6% 39.9% 37.5% 60.1% 56.8% 53.5% 82.2% 56.8% 60% 88.1%
人结肠癌
5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg Apa ig 75mg/kg ＋ 5-Fu ip 50mg/kg 阿帕替尼 ig 75mg/kg
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效
与多西他赛联用，具有明显的协同作用
Data on file.
阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究
Tissue Level of YN968(n在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。
抑瘤率
39.3-80.7 % 20.3-83.7 % 41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 %
小鼠肝癌H22
小鼠S180肉瘤
50-200 mg/kg
50-200 mg/kg
43.3-84.7 %
60.3-69.9 %
阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。
Data on file.
阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib)
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
药效模型 剂量 阿帕替尼 ig 75mg/kg 抑瘤率 43.1%
阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）
阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）
VEGF与肿瘤的关系
VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生
VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用 VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应
Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.
完成临床前药理 毒理IND资料
I期临床研 究完成
II期肺癌研究 启动
III期（胃癌） 研究启动
III期（胃癌） 研究结束
I期临床研究启动
II期（胃癌）研究启动
II期（肝癌）研究启动
Pre-clinical
阿帕替尼: 胃癌
Phase I
Phase II
Phase III
阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）
阿帕替尼
70 2 -537 420 ->10000
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.
阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强
阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用
细胞株 A549 SK-OV-3 HT-29 MDA-MB-468 Swiss 3T3 Flt1/NIH KDR/N1H3T3 HUVEC 表型 EGFR1高表达 ErbB2高表达 c-Kit、PDGFR中表达 EGFR1高表达 PDGFR高表达 VEGFR1高表达（转染） VEGFR2高表达(转染) VEGFR2高表达(转染) IC50±SD (µM) 25±7.1 44±2.8 14±2.8 16±1.4 67±4.2 16.8±3.2 4.5±1.7 2.7±1.0
Data on file.
阿帕替尼临床前试验总结
对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加 其 疗效 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高 有效剂量下动物耐受性良好