保肝治疗意义

一些关于保肝药物，尤其是降酶药物的停 止使用后，出现的所谓“反弹”，以及如 何防治反弹和处理反弹仅仅是一些个人经 验，这些经验目前仍然被灌输给医学生或 低年资格的临床医生，甚至被写入教科书 中。
晋城市第三人民医院
• 自从抗病毒治疗后由于耐药而出现的病毒 学反弹，生化学反弹等概念不断介绍给临 床医生后，我们就有可能来讨论保肝降酶 药物停药后“反弹”，这一具有争议提法 的合理性了。
晋城市第三人民医院
• 五味子对实验性肝损伤动物确实能降低转 氨酶活性（ALT），但病理组织学检查并无 相应的明显改善，这也难以解释其保肝作 用，通过几十年的临床观察，我认为，对 转氨酶轻度升高者不提倡使用，使用也很 难降到正常水平以下，尤其不应把降酶药 物视为常规的保肝药物而过多使用，有关 降酶机制问题可进一步探讨。
晋城市第三人民医院
• 目前，有两点是公认的。一是、针对性非 常明确的病因治疗，仍是防治和逆转纤维 化的最佳手段。二是、不同慢性肝病肝纤 维化的发病机制可能不同，很难寻找和制 备“通用”的抗纤维化药物。但是上述公 认的观点，最近也受到质疑。有人提出肝 纤维化具有共同细胞信号转导通路，因而 通过某种干预行为有望避开肝损害的致病 因子直接抑制或逆转纤维化的过程，我们 期待着这些研究结果尽早问世。
晋城市第三人民医院
• 1、即使是保肝药物，也要通过肝脏代谢， 药物不仅加重肝脏代谢负担，代谢产物也 可能有毒性； • 2、任何药物都是有机或无机化学物质，两 种以上的药物在体内相互作用或化学反应 后的产物很难预测，原药与原药，原药与 产物，产物与产物之间，会发生难以计数 的化学反应，根本就无法对使用多种药物 后体内的化学过程做出判断；
晋城市第三人民医院
• 6、有人担忧，慢性病毒性肝炎患者使用保 肝药物，转氨酶正常化后，会影响抗病毒 效果，因而会嘱咐患者停用保肝药物，等 待转氨酶再度升高后启用抗病毒治疗，这 不过是一种误解，机体一旦发生了清除， 肝炎病毒的免疫激活和应答，没有免疫抑 制作用的保肝药物是不可能逆转这个过程 的。 • 7、多种据称能够为肝细胞提供能量供应保 肝药：如肌酐、细胞色素c、辅酶A、ATP
晋城市第三人民医院
三、如何界定保肝治疗用药的疗程？ • 至今没有严格的符合循证医学要求的有关 保肝药物疗程的对照研究报道，其次，由 于肝病的病因廻异，不同病期和不同个体 肝损害程度差异也很大。另外，目前生化 检查标志不能敏感或全面的反映和评判肝 损害程度。因此，界定保肝药物的疗程是 非常困难的。
晋城市第三人民医院
晋城市第三人民医院
• 因此，停用降酶药之后出现的“反弹”， 与抗病毒药物耐药后的反弹是有区别的。 后者伴有肝损害的加剧，前者不过是原型 再现。然而，至今仍有不少专家建议保肝 药物应该在转氨酶正常后若干时间方可停 药，或者通过减量而逐步停药，这种个人 经验还在推广之中，值得商榷。
晋城市第三人民医院
四、从药物的损害看合理使用保肝药物 • 保肝药物的应用是否合理还不仅要从适应 症和疗程两方面考核，以下两点同样重要： 第一：用药品种。 应该关注几个问题：
晋城市第三人民医院
• 第二、药物的选择，如前所叙，保肝药物 品种繁多，保肝机制非常复杂，合理选择 保肝药物不仅可以最大程度的发挥保肝作 用，而且可以减少不必要的用药。
晋城市第三人民医院
• 例举以下用药建议供参考： • 1、没有发展为肝硬化的慢性肝病患者，甚 至在早期肝硬化患者体内的肝脏2相代谢酶 并不缺乏，因此，使用那些旨在提供结合 代谢产物的保肝药意义不大。 • 2、药物性肝损害以免疫损害占大多数，保 肝治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用 的甘草酸制剂，既可以轻度抑制免疫反应， 又可以抗炎保肝，具有双重的保肝效果。 至今仍出现在一些医生的处方或医嘱里， 这是需要从新审视的。
• 因此，要纠正输入白蛋白仅仅是为了维持胶 体渗透压，防止水肿，利尿或减少腹水的片 面认识，尽可能使肝衰竭患者的血清白蛋白 维持在正常和接近正常水平。还有一种替代 疗法，即将人或动物的胚肝制备成药物，直 接用于肝病患者，可以改善肝功能，调节免 疫，抗纤维化等等。这种治疗手段的依据是 否出自于以肝补肝的传统治病观念值得探讨， 实际临床意义也值得商榷。还有从人或动物 的胎盘制备的药物也具有类似的功能，宜慎 重评价这些独特的治疗方法及其疗效。
晋城市第三人民医院
• 目前存在的问题是如何把握病因治疗和保 肝治疗，如何合理用药，今后很有必要组 织相关专家制定符合我国的实际指南，规 范保肝药物的使用，至少可以对非医疗因 素滥用保肝药物的现象起到遏制作用。
晋城市第三人民医院
二、降酶和退黄治疗能否保肝？ • 临床上比较明确的降酶药物有五味子和垂 盆草制剂，目前公认这两类药物能够有效 的降低肝脏转氨酶的水平，但是确切的降 酶机制一直存在争议。争议点主要是降酶 药物的作用，究竟是直接抑制转氨酶活性， 还是通过保护肝细胞达到降酶效果。
晋城市第三人民医院
一、病因治疗与保肝治疗孰轻孰重？ • 祛除病因是治疗各种肝病的关键。 • 对于肥胖和高血脂等引起的非酒精性脂肪 肝的治疗，重点在于节食和运动，而不是 药物。是基于对病因治疗重要性的认识。 • 酒精性肝病必须首先戒酒， • 药物性肝损伤必须首先停止使用肝损药物 都是同理。
晋城市第三人民医院
晋城市第三人民医院
• 然而，无论未来研究结论如何，仍有3点是 不容置疑。 • 1、任何抗纤维化治疗措施都不能也不应该 排斥病因治疗； • 2、纤维化过程是肝损害的严重表现，抗纤 维化治疗是很好的保肝疗法； • 3、任何旨在抗纤维化治疗的措施都不应该 给肝细胞带来进一步的损害。药物安全性 问题必须得到足够的重视。
晋城市第三人民医院
• 首先，保肝药物停用后为何出现反弹？因 为是被动的保肝而不是病因的治疗，用药 过程中肝损害因素持续存在，一旦停止使 用，反映肝损害的各种指标再度异常就不 足以为奇了。再说降酶药物，用药后肝外 组织中的酶被药物抑制或灭活，肝细胞的 损害一直没有停止过，“肝酶”持续释放 到血液中，降酶药物一旦撤除，血液中的 肝酶随即升高，这是非常容易理解的。
晋城市第三人民医院
• 3、药物剂型或溶解剂可能有轻微的毒性； • 4、药物生产过程繁琐，中间环节很多，也 很难确保药物的高纯度。
晋城市第三人民医院
• 我曾治疗过一例转入我科的慢性肝衰竭病 例，该患者在原诊疗医院使用了口服、肌 注和输液三种不同剂型的药物达15种之多， 其中保肝退黄和促肝细胞药物竟占10种， 这当然是一个极端例子，但是不可否认， 临床上的确普遍存在同时使用保肝药物品 种过多的问题，忽略了保肝药物本身的负 面作用，从而有可能使保肝的意义走向反 面。
晋城市第三人民医院
• 3、绝大多数肝损害是炎症损害，具有抑制 炎症反应的保肝药物都可以供选择，但是， 对于处于免疫激活状态的慢性乙型肝炎患 者的保肝治疗，如果使用甘草酸制剂，应 更多的考虑第四代产品，或选择其他抗炎 保肝药物。 • 4、熊去氧胆酸治疗自免肝有特殊效果，应 作为首选，必要时辅以其他保肝药物。
• 最初的“胆管”实际上是肝细胞膜的一部 分，因此，胆汁代谢尤其是胆红素代谢异 常，也是肝细胞损害的表现之一。但临床 医师习惯认为转氨酶异常才是反应肝损害， 基于此认识，转氨酶正常而胆红素异常的 慢性乙肝患者不认为是抗病毒治疗的适应 症，这是值得探讨的。另外，多种外观为 黄棕色的植物制剂是否具有确切的退黄作 用需要进一步对照研究，尤其是要开展机 制研究，避免“以黄退黄”，使人费解。
• 此认识自2005年我国《慢性乙型肝炎防治 指南》颁布之后逐步深化，当然这还得益 于多种可供选择的抗HBV药物上市。遗憾 的是，某些肝病目前还无法对因治疗，比 如：包括自免肝，原发性胆汁性肝硬化和 原发性硬化性胆管炎等自身免疫性肝病就 无法消除病因，某些先天性肝病目前也不 能对因治疗。
晋城市第三人民医院
保肝治疗、争议与共识
晋城市第三人民医院
李海荣
晋城市第三人民医院
国内使用的保肝药物大体可以分为以下几类：
• • • • • • • • • 抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环 节上减轻炎症反应损害； 结合体内代谢产物和外源性化学物质增强肝脏解毒功能； 提供肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修复； 针对细胞凋亡机制，以减轻凋亡发生； 各种刺激因子促进肝细胞再生和修复； 提供肝细胞代谢所需要的能量物质，以减轻肝脏的负担； 补充肝脏合成代谢物质，以部分替代肝脏功能； 改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利于肝细 胞修复和功能发挥； 以血浆或白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代 疗法，也是广义的”保肝”
晋城市第三人民医院
• 最有效的肝功能替代疗法是人工肝疗法。 机械人工肝通过有效吸附或过滤体内代谢 产物和过度蓄积的胆红素等，可以在一定 程度上维护和改善内环境稳定，同时也能 够改善残存肝细胞修复和再生的环境，是 各型肝衰竭有肯定疗效的替代疗法，但是， 与人工肾不同，肝脏的功能远远不止清除 代谢产物，现有的人工肝替代疗法实际上 不可能完全替代肝脏行使功能，不应过度 夸大人工肝的实际应用价值。
晋城市第三人民医院
• 作用机制明确的退黄药物主要有苯巴比妥 和熊去氧胆酸，苯巴比妥的作用机制包括 诱导肝内γ蛋白促进胆红素运转，使胆红素 与葡萄糖醛酸结合。熊去氧胆酸为亲水性 胆汁酸，其干扰胆酸和鹅脱氧胆酸在小肠 的吸收，从而降低血液中的胆盐。包括胆 红素在内的胆汁Fra Baidu bibliotek分最初形成于肝细胞，
晋城市第三人民医院
晋城市第三人民医院
• 5、促进肝细胞生长的一些生物制剂，目前 在使用上存在着适应症过宽、使用剂量过 大的问题，对于轻中度慢性肝炎，促进肝 细胞再生的必要性不强，而在肝衰竭，如 不能有效的抑制严重肝损害的级联反应， 肝细胞生长环境没有达到根本改善，那么 促肝细胞生长的作用就非常有限。然而在 不少医院，一种“促肝细胞生长素”的使 用剂量，已从10余年前的120mg提高到目 前的300mg甚至更大。
晋城市第三人民医院
• 白蛋白由肝细胞合成是组织细胞的重要 营养物质，肝衰竭患者白蛋白合成功能 减退，与疾病严重程度成正比，补充白 蛋白，纠正低蛋白血症，不仅仅是非常 重要的肝功能替代疗法，而且也是救助 残存肝细胞促进肝细胞自身修复或再生 的重要治疗手段，白蛋白还有结合胆红 素转运某些药物的能力。
晋城市第三人民医院
晋城市第三人民医院
六、维持肝脏功能是保肝治疗的一部分
• 肝衰竭是最严重的肝病，病理表现为肝细 胞大块或亚大块坏死，肝组织严重破坏， 残存的肝细胞不足以维持正常的肝功能， 尤其是营养物质和化学物质代谢功能的严 重减退，导致全身各器官功能减退，内环 境严重紊乱。未经过肝脏有效处理的代谢 产物在血液内不断的蓄积，进一步恶化肝 细胞再生的环境，形成恶性循环，因此， 任何旨在替代肝脏功能的治疗手段，都有 益肝脏功能本身的恢复。
• 此外，即使是有因可查可除的肝病，也绝 非对因治疗就能解决全部问题。如慢性病 毒性肝炎并不是所有患者都有抗病毒治疗 的适应症，不少患者需要长期保肝治疗， 即使是在实施抗病毒治疗过程中，由于在 取得显效前，肝脏炎症反应明显，辅以保 肝治疗也是很必要；
晋城市第三人民医院
• 药物性肝炎在停止用药后，可能在相当长 时间内转氨酶不能复常，胆红素持续异常， 需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损伤； • 急性酒精性肝炎往往伴有短暂的肝细胞损 害，有必要护肝。
晋城市第三人民医院
五、抗肝纤维化治疗的共识与争论 • 国内上市和应用甚广的几种抗纤维化药物， 是多种植物或动物组织集成的中成药，机 制和疗效都是有争议的。传统中医根据 “活血化瘀、健脾散结、疏肝理气”的理 论，也形成了多种配伍的中药方剂，以治 疗肝纤维化甚至肝硬化。
晋城市第三人民医院
• 但是无论是单位药的选择还是混合药的剂 量和使用疗程或治疗效果均需要积累更多 的现代循证医学证据级别较高的研究资料。 至今具有结构明确，药理清楚，作用确定 的抗纤维化药物尚未问世。早先研究较多 的秋水仙碱由于其不良反应太大，没有批 准用于临床，某些在体外实验具有抑制纤 维化的细胞因子，或信号传导通道的某些 物质等，还处于实验研究阶段。