抗代谢药物
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第二节
抗代谢药物
Antimetabolic Agents
本节要求
掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体 内代谢及及用途。 熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理 熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构 及应用。 了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。
抗代谢物的定义：
又称代谢拮抗剂（Metabolism antagonists） 它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结 构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗， 导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制 代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗 病毒药物的研究等领域 在某些情况下抗代谢物专指抑制DNA生物合成的抗 肿瘤化疗药物
其他药物： 鸟嘌呤抗代谢物：
SH N H2N N N N H
HO HN N O OH
OH N N
巯鸟嘌呤
喷司他汀
三、叶酸拮抗物：
甲氨蝶呤Methotrexate 结构 O
NH2 N H2N N N N N CH3
H COOH N COOH H
作用机制：
二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂 对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用
结构特征：
用F取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。
O HN O N H H O HN N H O F
性质：
1、空气和水溶液中都非常稳定 2、加成反应
O HN O N H F
结构基础：烯键
（1）与NaHSO3反应 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定 生成加成产物 若在强碱中，则开环 （2）与溴试液反应：（溴水褪色）
作用机制：
O HN O N dR FUDRP F + Nu EnZ P TS HN O N dR O F Nu Enz P
H2N N OH N H N N N O Glu
O H2N N OH O HN O N dR F Nu Enz P N H N N HN O Glu HN O N dR P FUDRP N N H N Nu EnZ TS
O HN O N H F
O
O H HN O N H F
药物设计思路
O
HN N H
尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快 用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物 发现5－FU抗肿瘤作用最好 F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物 的体积与原化合物几乎相等 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物 是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制：
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
• 5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱 氧 核 苷 酸 （ FUDRP) ， 与 TS 结 合 ， 再 与 辅 酶 5,10－次甲基四氢叶酸作用 • 由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶 脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活。 • 从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。
NH2 N N
发展：
氨基用链烃基酸酰化
HO
O
O OH OH
• 预防在肝内被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性 的尿嘧啶阿糖胞苷 • 如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。
HN R N HO O N
O OH OH
其他药物：
NH N HO O O OH 环胞苷 N
HO O N N NH2 N
HO O N N NH2
作用机制：
巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为 有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸 6- 硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶， 阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸 （AMP） 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌 呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。
发展：
O OH OH 氮杂胞苷
O OH OH
二、嘌呤拮抗物purine antimetabolites
巯嘌呤 Mercaptopurine
结构
N N SH N N H . H2O
化学名
6－嘌呤硫醇一水合物
Purine-6-thiol monohydrate
结构特征：
嘌呤类抗肿瘤药物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分， 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要 中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的 衍生物
NH2 N HO O N
O OH OH
结构特征： 嘧啶衍生物
将尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物， 同时以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖
O HN O N H
HO O NH2 N N
O OH OH
作用机制：
活化为三磷酸阿糖胞苷（ Ara-CTP ），主 要作用于细胞S增殖期发挥抗肿瘤作业 进而抑制 DNA多聚酶及少量掺入 DNA ，阻 止DNA的合成，抑制细胞的生长。
O HN N HO O O N OH C15H31
C21H43
N OH
N OH
依诺他滨
OH 棕榈酰阿糖胞苷
氟尿嘧啶
Fluorouracil 结构
HN O N H O F
化学名
5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是 利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础
抗代谢药物
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗 代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也 呈现一定的毒性
O
F
O N O
O F N O
N H 氟尿嘧啶 5－FU
双呋氟尿嘧啶
F
O HN O O N N H 卡莫氟 F
HN O O N
OH OH
去氧氟尿苷
O
胞嘧啶衍生物:
NH2 N HO O O OH 阿糖胞苷
NH N HO O O OH 环胞苷 N
N HO N O OH OH 氮杂胞苷 NH2 N O
HN N HO O O OH
缺点：水溶性差 制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）
R S S R
Na2SO3
R S SO3Na
S SO3Na N N N N H
溶癌呤的作用特点： 选择性 可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性 分解，释放出巯嘌呤。 肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量 比较高 S SO3Na
N N N N H
与NaHSO3反应：
O HN O N H F + HSO3 O HN N H O F H SO3 H O O NH2 O F N H O NH2 O F O HN N H H O SO3
O O F
SO3 O N H
OH
性质：
3、F化物的鉴别： 强氧化剂重铬酸钾的硫酸 溶液，微热，生成HF 使玻璃表面受到腐蚀。
X
H2N
O Glu
N OH H HN
用途：
实体肿瘤的首选药 缺点：毒性较大 • 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副 作用
发展
结构改造的目的
降低毒性，提高疗效
在分子中的N1部位修饰。
O HN O N O 替加氟 F
O HN N N O H 卡莫氟 O F
O N O
O F N O
O OH
+
H COOH H2N COOH
甲氨蝶呤的毒性
甲氨蝶呤大剂量引起中毒
可用亚叶酸钙解救 亚叶酸钙—甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸 与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性
H O OH N N N O H COON COOH
N H2N
N CH3
Ca2+ .5H2O
亚叶酸钙
叶酸 Folic Acid NH2 N H2N N N N N CH3 O H COOH N COOH H
Hale Waihona Puke Baidu
SH N N N N H
药物分类：
嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolites）
尿嘧啶衍生物：
O HN O F
O HN O N O 替加氟
二氢叶酸 TMP作用部位 二氢叶酸还原酶 （DMFR) 四氢叶酸
O HN H2N N
抗代谢抗肿瘤药物
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作 用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤 通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功 能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成 由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢 物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性 同时也不可避免地带来一定的毒副作用
抗代谢物 伪产物 酶 正常代谢底物 正常产物
O HN H2 N N N N H
O P OH O O OH OH COOH O H2N HN H2 N N L-谷氨酸 N N H 二氢叶酸合成酶 NH
O
O OH
二氢叶酸合成酶 磺胺 类药 物作 用部位 H2N O O S NHR N N H NH OO S NHR
结构特点
OH N H2N N N N 叶酸 Folic Acid NH2 N H2N N N N N CH3 O H COOH N COOH H N H O H COOH N COOH H
性质
水解
结构基础:酰胺键 在强酸性溶液中不稳定，会水解 生成谷氨酸及蝶呤酸 失去活性
NH2 N H2N N N N N CH3 O H COOH N COOH H NH2 N H2N N N N N CH3
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄 相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤 也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少
抗代谢物的特点
抗代谢药的化学结构与代谢物很相似 可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能 或作为伪代谢物掺入 DNA或 RNA 中，形成假的无 功能的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿 瘤细胞丧失功能———死亡 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而 得
O HN CHO 3 O N 去氧氟尿苷 F
双呋氟尿嘧啶
OH OH
胞嘧啶衍生物：
阿糖胞苷（Cytarbine） 结构
HO O NH2 N N
O OH OH
化学名：
1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮 盐酸盐 4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)pyrimidinone hydrochloride
抗代谢物的设计指导原理：
代谢拮抗理论 生物电子等排体理论
利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H S或CH2代替O NH2或SH代替OH等
氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计
O HN O N H H HN O N H
OH N N N
O F
OH N N N N H
H2N N
N H
O H COOH N COOH H
抗代谢药物
Antimetabolic Agents
本节要求
掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体 内代谢及及用途。 熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理 熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构 及应用。 了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。
抗代谢物的定义：
又称代谢拮抗剂（Metabolism antagonists） 它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结 构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗， 导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制 代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗 病毒药物的研究等领域 在某些情况下抗代谢物专指抑制DNA生物合成的抗 肿瘤化疗药物
其他药物： 鸟嘌呤抗代谢物：
SH N H2N N N N H
HO HN N O OH
OH N N
巯鸟嘌呤
喷司他汀
三、叶酸拮抗物：
甲氨蝶呤Methotrexate 结构 O
NH2 N H2N N N N N CH3
H COOH N COOH H
作用机制：
二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂 对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用
结构特征：
用F取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。
O HN O N H H O HN N H O F
性质：
1、空气和水溶液中都非常稳定 2、加成反应
O HN O N H F
结构基础：烯键
（1）与NaHSO3反应 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定 生成加成产物 若在强碱中，则开环 （2）与溴试液反应：（溴水褪色）
作用机制：
O HN O N dR FUDRP F + Nu EnZ P TS HN O N dR O F Nu Enz P
H2N N OH N H N N N O Glu
O H2N N OH O HN O N dR F Nu Enz P N H N N HN O Glu HN O N dR P FUDRP N N H N Nu EnZ TS
O HN O N H F
O
O H HN O N H F
药物设计思路
O
HN N H
尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快 用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物 发现5－FU抗肿瘤作用最好 F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物 的体积与原化合物几乎相等 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物 是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制：
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
• 5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱 氧 核 苷 酸 （ FUDRP) ， 与 TS 结 合 ， 再 与 辅 酶 5,10－次甲基四氢叶酸作用 • 由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶 脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活。 • 从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。
NH2 N N
发展：
氨基用链烃基酸酰化
HO
O
O OH OH
• 预防在肝内被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性 的尿嘧啶阿糖胞苷 • 如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。
HN R N HO O N
O OH OH
其他药物：
NH N HO O O OH 环胞苷 N
HO O N N NH2 N
HO O N N NH2
作用机制：
巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为 有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸 6- 硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶， 阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸 （AMP） 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌 呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。
发展：
O OH OH 氮杂胞苷
O OH OH
二、嘌呤拮抗物purine antimetabolites
巯嘌呤 Mercaptopurine
结构
N N SH N N H . H2O
化学名
6－嘌呤硫醇一水合物
Purine-6-thiol monohydrate
结构特征：
嘌呤类抗肿瘤药物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分， 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要 中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的 衍生物
NH2 N HO O N
O OH OH
结构特征： 嘧啶衍生物
将尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物， 同时以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖
O HN O N H
HO O NH2 N N
O OH OH
作用机制：
活化为三磷酸阿糖胞苷（ Ara-CTP ），主 要作用于细胞S增殖期发挥抗肿瘤作业 进而抑制 DNA多聚酶及少量掺入 DNA ，阻 止DNA的合成，抑制细胞的生长。
O HN N HO O O N OH C15H31
C21H43
N OH
N OH
依诺他滨
OH 棕榈酰阿糖胞苷
氟尿嘧啶
Fluorouracil 结构
HN O N H O F
化学名
5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是 利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础
抗代谢药物
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗 代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也 呈现一定的毒性
O
F
O N O
O F N O
N H 氟尿嘧啶 5－FU
双呋氟尿嘧啶
F
O HN O O N N H 卡莫氟 F
HN O O N
OH OH
去氧氟尿苷
O
胞嘧啶衍生物:
NH2 N HO O O OH 阿糖胞苷
NH N HO O O OH 环胞苷 N
N HO N O OH OH 氮杂胞苷 NH2 N O
HN N HO O O OH
缺点：水溶性差 制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）
R S S R
Na2SO3
R S SO3Na
S SO3Na N N N N H
溶癌呤的作用特点： 选择性 可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性 分解，释放出巯嘌呤。 肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量 比较高 S SO3Na
N N N N H
与NaHSO3反应：
O HN O N H F + HSO3 O HN N H O F H SO3 H O O NH2 O F N H O NH2 O F O HN N H H O SO3
O O F
SO3 O N H
OH
性质：
3、F化物的鉴别： 强氧化剂重铬酸钾的硫酸 溶液，微热，生成HF 使玻璃表面受到腐蚀。
X
H2N
O Glu
N OH H HN
用途：
实体肿瘤的首选药 缺点：毒性较大 • 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副 作用
发展
结构改造的目的
降低毒性，提高疗效
在分子中的N1部位修饰。
O HN O N O 替加氟 F
O HN N N O H 卡莫氟 O F
O N O
O F N O
O OH
+
H COOH H2N COOH
甲氨蝶呤的毒性
甲氨蝶呤大剂量引起中毒
可用亚叶酸钙解救 亚叶酸钙—甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸 与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性
H O OH N N N O H COON COOH
N H2N
N CH3
Ca2+ .5H2O
亚叶酸钙
叶酸 Folic Acid NH2 N H2N N N N N CH3 O H COOH N COOH H
Hale Waihona Puke Baidu
SH N N N N H
药物分类：
嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolites）
尿嘧啶衍生物：
O HN O F
O HN O N O 替加氟
二氢叶酸 TMP作用部位 二氢叶酸还原酶 （DMFR) 四氢叶酸
O HN H2N N
抗代谢抗肿瘤药物
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作 用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤 通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功 能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成 由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢 物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性 同时也不可避免地带来一定的毒副作用
抗代谢物 伪产物 酶 正常代谢底物 正常产物
O HN H2 N N N N H
O P OH O O OH OH COOH O H2N HN H2 N N L-谷氨酸 N N H 二氢叶酸合成酶 NH
O
O OH
二氢叶酸合成酶 磺胺 类药 物作 用部位 H2N O O S NHR N N H NH OO S NHR
结构特点
OH N H2N N N N 叶酸 Folic Acid NH2 N H2N N N N N CH3 O H COOH N COOH H N H O H COOH N COOH H
性质
水解
结构基础:酰胺键 在强酸性溶液中不稳定，会水解 生成谷氨酸及蝶呤酸 失去活性
NH2 N H2N N N N N CH3 O H COOH N COOH H NH2 N H2N N N N N CH3
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄 相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤 也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少
抗代谢物的特点
抗代谢药的化学结构与代谢物很相似 可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能 或作为伪代谢物掺入 DNA或 RNA 中，形成假的无 功能的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿 瘤细胞丧失功能———死亡 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而 得
O HN CHO 3 O N 去氧氟尿苷 F
双呋氟尿嘧啶
OH OH
胞嘧啶衍生物：
阿糖胞苷（Cytarbine） 结构
HO O NH2 N N
O OH OH
化学名：
1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮 盐酸盐 4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)pyrimidinone hydrochloride
抗代谢物的设计指导原理：
代谢拮抗理论 生物电子等排体理论
利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H S或CH2代替O NH2或SH代替OH等
氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计
O HN O N H H HN O N H
OH N N N
O F
OH N N N N H
H2N N
N H
O H COOH N COOH H