2017浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题

2017浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题【关键词】中药新药；质量标准研究；含量测定

中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。中药新药是未曾在中国境内上市销售的中药，主要包含新的有效成分、有效部位以及复方制剂等。其中，有效成分新药的药用物质基本清楚；与化学药类似，不同点是：中药有效成分中的杂质大多为主成分的结构类似物，理化性质及生物活性大多相似，故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药中一般至少含有5%以上相同结构类型的有效成分，其余部分的成分大多不清楚，而中药复方制剂是由多个原料经提取加工制成的，其中有效成分大多不明确，且所含成分的种类多、含量低，在对相关成分进行分析时，分离难、干扰大。这些使中药新药的质量标准研究具有与化学药不同的特点。

1 中药新药质量标准研究的特点

1.1 探索性

1.1.1 相关基础研究

如需明确特定中药中大致含有哪些成分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技术和方法适合于中药的成分分析等，这些工作属新药研究中基础性研究的范畴，也是探索性的工作。有了充分的相关基础研究的支撑，才能建立起可控性较强的质量标准。回顾中药质量标准研究的发展历史，可以看出，是基础研究建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水平不断提高。

1.1.2 质控指标的选择

选择质控指标时需考虑以下问题：哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具有代表性和专属性？对照品是否能够

获得、现有技术条件是否适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性及有效性关联起来，不断探索新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂，可在质量标准中建立pH检查项，避免因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。拟采用苷元类成分为质控指标的，需考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。

1.1.3 分析方法的研究

质量标准中分析方法的研究也是探索性的工作。中药所含成分较复杂，需要根据产品的特点进行研究，尽可能排除干扰，建立具专属性的分析方法。从历年来新药转正标准所收载的分析方法看，紫外分光光度法、薄层扫描法等不断减少，而高效液相色谱、气相色谱法不断增加，中药分析方法的专属性及准确性增强。同时，一些新的方法也在中药分析中得到应用，如用于多糖类成分的分子量及分子量分布检查、用于注射剂的指纹图谱等。

1.1.4 生物学方法研究

近年来，为提高中药复方制剂质量标准的可控性，有人参考药物活性筛选、体外药理学实验等方法，在生物效价用于中药的质量评价方面进行了一些有益的探索。如有人采用对感染1型单纯疱疹病毒(HSV-1)的细胞保护作用等为指标，对中药的生物效价进行了考察[1-2]。杨氏等[3]采用缩宫素作为对照，以子宫平滑肌的收缩幅度为

指标，建立了益母草制剂的生物检定方法。此外，薄层色谱-生物自显影(TLC-Bioautography)法是一种将薄层色谱分离和生物活性测定相结合的药物筛选方法，也有人尝试用于中药的质量控制[4]。

1.2 阶段性

1.2.1 药物发现阶段

需要参考相关文献，根据中药中所含成分的理化性质，为工艺路线、工艺参数的选择等提供初步的定量分析指标和方法，此时的分析方法不要求非常准确，一般不需进行方法学验证。

1.2.2 临床前研究阶段

需研究建立完整的临床研究用药品质量标准，用于临床用药的质量检验及初步稳定性考察。此时，应进行必要的方法学验证，并关注药材质量、工艺参数的变化对制剂质控指标的影响，关注药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异，关注多批次中试样品检验结果的差异。质量标准中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成，如某些药材的鉴别方法研究等。

1.2.3 临床试验阶段

需在临床试验用药品质量标准的基础上进一步完善，根据临床研究及基础研究进展，对新发现的有效成分、毒性成分等进行研究，并将其质控方法补充到质量标准中。此时，应关注临床试验用样品与药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异，并注意观察药品的临床疗效及不良反应与质控指标的相关性。

1.2.4 批准生产上市后

应关注Ⅳ期临床试验中临床疗效及不良反应与质控指标的相关性；关注药材质量的波动对制剂质量的影响；关注大规模生产后生产工艺参数及设备等的波动对质控指标的影响；必要时应结合药品生产质量管理规范(GMP)认证及工艺验证工作，强化生产过程管理，并在质量标准中增加质控指标，以保证药品质量的稳定。此外，还需要结合现代研究的进展，采用新方法、新技术、新指标，不断完善质量标准。

1.3 针对性

1.3.1 有效成分

中药有效成分新药是从动植物中提取的天然的单一成分，其含量大于提取物的9%。此类中药质量研究的重点在于：有关物质、异构体、晶型(不同晶型的溶出行为、吸收程度等可能不同，溶解度低的成分需重点考察)等，口服固体制剂还需对溶出度等进行考察。

1.3.2 有效部位

中药有效部位是从单一动植物中提取的一类或数类成分组成的，其有效部位的含量应占提取物的5%以上。建议对提取物中构成有效部位的成分进行研究，如采用液-质联用技术等方法，说明提取物中有效的一类或数类结构类型的成分含量之和大于5%。此外，还需对共存杂质成分的性质进行研究，避免其对有效部位含量测定的干扰。

1.3.3 复方制剂

中药复方制剂所含成分复杂，且有效成分不够明确，难以通过终点的质量检验来全面反映产品的质量，需要研究建立药材、中间体、

制剂的质量标准，从影响药品质量的各关键环节入手，进行全过程的质量控制。质量标准研究中应采用多种质控指标，从不同的角度、不同的层面反映药品的质量。除对单一成分进行控制外，还需要对多成分进行整体的质量控制(如指纹图谱、生物学方法等)，并尽可能选择与有效性、安全性相关联的指标。

1.4 关联性

1.4.1 与药材的关联

药材的质量与制剂密切相关，只有采用质量稳定的药材投料，才能保证不同批次中药制剂质量的稳定。在中药新药的研究中，建议固定药材产地、采收期及质量要求等，并完善药材质量标准。如当制剂质量标准中建立某成分的质控项目时，需在相关药材质量标准中增加相应的项目。

1.4.2 与工艺的关联

工艺与质量标准研究密切相关，如采用水提工艺的制剂，其质量标准中应以水溶性成分为含量测定指标，若以脂溶性成分为指标会使提取的目标物与质控对象错位，使质控失去意义。复方中药制剂采用多个工艺路线的，应分别建立质控指标。如采用有机溶剂萃取的工艺，需要在质量标准中建立有机溶剂残留量的检查方法。

1.4.3 与有效性的关联

对于中药有效成分以及有效部位新药，应在质量标准中建立有效成分或有效部位的含量测定项，并规定其合理的含量范围，以保证制剂的有效性。对于有效成分不明确的中药复方制剂，可在质量标准中