3.非小细胞肺癌 ALK阳性 脑转移治疗现状-P-Ale-2018.09-020+Valid+Until+2020.09(1)

患者例数
79 （ 39 vs. 40 ）
此前治疗 （患者例数）
此前未接受过全身性治疗 CNS RT：166例 CT：所有患者 CT：所有患者 克唑替尼：所有患者 CT：所有患者 ALK-i：0 CNS RT：27例 CNS RT：9例（塞瑞替尼组） 4例（CT组） CT：1例 CNS RT：4例 克唑替尼：所有患者 CT：109例 CNS RT：95例 克唑替尼：所有患者 此前未接受过全身治疗 CNS RT：6例 全身性治疗：NR ALK-i：绝大多数患者 CT：NR CNS RT：NR
脑膜转移患者脑脊液游离DNA检测更具代表性
CSF cfDNA谱系中独特的遗传图谱
A)：在CSF cfDNA中 测得的独特CNV和 SNV B)：CSF cfDNA的遗 传图谱
CSF cfDNA中的TP53杂合性缺失（ LOH）
CSF：脑脊液； cfDNA：游离DNA； CNV，拷贝数变异； SNV：单核苷酸变 异；
TP53 LOH的标准包括：TP53的AF大于50％（16例患者）、TP53的AF较EGFR的AF高1.4 倍（2例患者）、TP53拷贝数丢失（1例患者）。 Y. S. Li, et al. Annals of Oncology 29: 945–952, 2018
ALK+ NSCLC脑转移治疗现状
• 形态障碍 • 四重防线 – 细胞间屏障：内皮细胞间连接
– 跨细胞屏障：低水平的内吞和转胞吞
– 酶屏障 – 外排转运蛋白
ห้องสมุดไป่ตู้
克服血脑屏障的增加药物透过率的 可能机制
Eichler, A. F. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 344–356 (2011)
脑转移独特的基因谱
病理类型
NSCLC SCLC
中位总生存期 （月）
7.00 4.90
GPA 0 - 1.0中位OS （月）
3.02 2.79
GPA 1.5 - 2.0中位OS （月）
5.49 4.90
GPA 2.5 - 3.0中位OS （月）
9.43 7.67
GPA 3.0 - 4.0中位OS （月）
14.78 17.05
ALK+ NSCLC脑转移治疗现状
肺癌脑转移流行病学
脑转移独特的生物学特性
ALK+ NSCLC治疗概述
脑转移灶的形成
脑血管系统
• 脑微转移（< 0.25 µm）：BBB无中断
BBB完整
• BBB在转移灶的形成中提供了支持性作用：使肿瘤细胞远离免疫 监视和化疗破坏
• 大多数细胞毒药物未扩散入脑内 • 辅助性化疗不能阻止脑转移的发生
治疗方案
克唑替尼 vs. CT 克唑替尼（RT经治BM vs. 初治BM） 塞瑞替尼
研究性质
一项随机、对照、Ⅲ期 临床试验的亚组分析 2项随机、对照、Ⅲ期 临床试验的亚组分析 一项Ⅱ期临床试验的 亚组分析 一项Ⅱ期临床试验的 亚组分析 一项Ⅲ期临床试验的 亚组分析 一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验 的亚组分析 2项Ⅱ期临床试验的 汇总分析 1项III期临床试验的 预设亚组分析 一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验 的亚组分析 一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验 的亚组分析
Paul W. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016, 96(2); 406-13
ALK抑制剂治疗ALK＋脑转移NSCLC患者的研究汇总
研究
Solomon et al. （PROFILE1014） Costa et al. （PROFILE1005 & 1007） Crino et al. （ASCEND-1＆2） Felip et al. （ASCEND-3） De Castro et al. （ASCEND-4） Gadgeel et al. （ AF － 002JG ） Gadgeel et al. （ NP28673 ＆ NP28761） Peters et al. （ALEX） Rosell et al.
中位生存时间（月）
6.9 13.7 26.5 46.8 15.2
患者，N.（%）
337（22） 664（44） 455（30） 65（4） 1521（100）
总计
Sperduto, et al. JAMA Oncol. 2017;3(6):827-831.
驱动基因分型模式下的脑转移预后
来自美国2006-2014年2186例NSCLC新诊断BM针对不同基因突变OS回顾性分析
• 颅内病灶基因表达与原发灶间存在差异性
̶ 对86例配对脑转移、原发灶级正常组织进 行全外显子测序
̶ 在所有克隆相关肿瘤标本中均发现分支进 化现象：即脑转移灶虽与原发灶源自共同 的祖先细胞，但其进化过程是独立的 ̶ 在53％标本中，在脑组织中发现了在其配 对的原发肿瘤标本中并未检测到的、具有 潜在临床意义的突变类型 ̶ 与之相反，脑转移灶之间在时间和空间上 却呈现遗传同质性；而颅外转移灶及淋巴 结的基因特性则与脑转移灶存在较大差异
ALK+（n=86，MST=45） EGFR+（n=235，MST=23）
KRAS+（n=211，MST=12）
EGFR & ALK阴性（n=284，MST=14） 未知（n=705，MST=12）
生存率
12个月 12个月
14个月
23个月
45个月
自开始BM治疗后时间（月）
• RNA：与肉瘤相关；MST：中位生存时间
ALK+ NSCLC脑转移患者生物学特性
CNS转移存在于：
• ~35%的初诊ALK+ NSCLC患者1 • ~40%的克唑替尼治疗期间进展患者2
1例ALK+ NSCLC 患者的CNS转移1
脑转移大多为多发性，约50％的脑转移患者诊断时 存在的转移灶数量≥4个3
（n=90）
Johung, et al. J Clin Oncol 2015
颅内ORR（%）
DCR：77/85 （ 12 w ）， NR/56 （24 w ） vs. 28/45 （ 12 w ）， NR/25 （24 w ） 33/62 vs. 18/56 39.4/84.8 （存在可测量的BM患者）
颅内缓解持续时间
15.7 m vs. 12.5 m
PFS（月）
9 vs. 4
DS-GPA：Diagnosis-Specific，诊断特异性GPA(graded prognostic assessment ).
P. Sperduto, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 70 (2008), pp. 510-514；R. Sinha et al. EJSO 43 (2017) 1173e1185
肺癌脑转移流行病学
脑转移独特的生物学特性
ALK+ NSCLC治疗概述
脑转移预后评估：GPA评分标准
GPA评分标准 评分
0 年龄 KPS CNS转移数量 颅外转移 >60 <70 >3 有 0.5 50–59 70–80 2–3 — 1.0 <50 90–100 1 无 自纳入研究后的时间（月） 生存率 （%）
Lung-molGPA: 基于分子标志物调整的预后评分系统
更新后的脑转移NSCLC DS-GPA（Lung-molGPA）使用评分表和工作表估算患者生存
GPA评分标准a 预后因素
年龄，岁 KPS
0
≥70 <70
0.5
<70 80 1-4 NA NA
1.0
NA 90-100
患者评分b
—— ——
ECM
肺癌是脑转移发生率最高的恶性肿瘤
• 40－50％脑转移病变原发于肺癌
平均每100,000人中经 年龄校正后的年发病率
恶性肿瘤年龄标化发病率 （/10万）
• 10-20%NSCLC患者初治时即存 在脑转移；40%- >50%患者在疾 病过程中出现脑转移
*2009-2013期间的发病率数据来自疾病预防和控制中心国家卫生统计中心（2016年）
Eichler, Nat Rev Clin Oncol 2011; Wilhelm, Int J Mol Sci 2014; Steeg, Nat Rev Cancer 2011 Preusser M, et al. ESMO Open 2017;2:e00019
血脑屏障的生物特性
血脑屏障的生物特性
100
按个体类别和每类中的患者数量分层的中位总生存期 Kaplan-Meier曲线
分级预后评估
GPA
3.5-4 3 1.5-2.5 0-1 102 168 666 143
n
MST
11.0 6.9 3.8 2.6
缩写: KPS = Karnofsky体能状态；CNS = 中枢神经系统
根据DS-GPA评分，按肿瘤病理类型分层的生存情况
NOTCH2 p.P6fs TP53 p.G279fs MYC H.扩增 KIT 扩增
50个突变 Chr 2p H.扩增（ALK） APC p.S673G
MECOM H.扩增 IL7R/SLC1A3 H.扩增 YAP1/BIRC3/BIRC2/ TMEM123/MMP7/MMP20
H.扩增
SMAD4 缺失
脑转移的发生显著降低患者生存
• 尽管初治时无脑转移患者整体预后更好，但出现脑转移后的生存时间相近
按脑转移诊断时间（早期 vs. 后期） 分层的晚期疾病累积OS 确诊脑转移后的OS（早期 vs. 后期）
累积生存率（%）
累积生存率（%）
• 早期（n=45） 基线存在脑转移患者
p=0.53
• 后期（n=46） 治疗过程中发生脑转移
275 （ 166 vs. 109 ） 100
未达到 vs. 26.4 w 12.8 m
肾上腺
(n=43)
0.83 0.71 0.69
0.53
0.52
肝脏
(n=46)
对侧肺
(n=111)
骨
(n=92)
脑
(n=29)
Guerin, et al. J Med Econ 2015；Vachani, et al. OncoLink 2016； Wong, et al. Curr Oncol 2008；S. Peters et al. Cancer Treatment Reviews 45 (2016) 139–162
脑转移灶，数量 基因状态 总计
存在
>4
无
NA
——
—— —— ——
EGFR 阴性/未知 以及 ALK 阴性/未知
NA
EGFR 阳性 或 ALK 阳性
NA
腺癌NSCLC的Lung-molGPAa 肺GPA评分
生存率 0.0-1.0 1.5-2.5 2.5-3.5 3.5-4.0 自开始脑转移治疗的时间（月）
寻根究底：
P-Ale-2018.09-020 Valid Until 2020.09 本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。 仅供医疗卫生专业人士参考。
ALK+ NSCLC脑转移治疗现状
肺癌脑转移流行病学
脑转移独特的生物学特性
ALK+ NSCLC治疗概述
ST6GALNAC5、 COX2、HBEGF
溢出 血管周围生长 选定
抗血管生成 治疗后？ α v, β3, β1 整合素
• 脑实质转移：BBB异质性破坏
• 伴新生血管的血管生成（VEGF） • 渗透性更高、药物扩散作用更好，但较全身性转移的水平更低
血脑屏障完整性的区域异质性
血管生成
BBB中断 基质细胞转移
脑转移
首次脑转移复发
ZNF217 H.扩增
肺腺癌（098）
MAP2K4 p.D149
第二次脑转移复发
时间（2年） 放疗至 脑转移 复发，SED 术后首次 脑转移复发， SED 术后第二次 脑转移复发，SED
H.：HER2；DxSED：颅外疾病稳定
Brastianos; Cancer Discov;5(11); 1164–77.
4.8个月 9.8个月 脑转移生存时间（月）
3.7个月 4.8个月 OS（月）
Curr Oncol, Vol. 20, pp. e300-306
脑转移严重降低患者生活质量
脑转移对患者生活质量的影响最大
存在一个转移部位的NSCLC患者的EQ-5D评分 0.9 EQ-5D评分 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
初步诊断一年后预期的脑转移
确诊1年内发生脑转移的患者 （总计, 69,325*）
Ostrom, et al. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 149 Pages 27-42 (2018) Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 716–722；Cancer Treatment Reviews 45 (2016) 139–162