神经递质各论

CH3
CH3
HOOC CH CH CH CH C
CH3 CH2COOH CH2 C
CH2COOH
N
COOH
H
Domoic acid 软骨藻酸
N
COOH
H
Kainic acid
Biological Source: Pseudo-nitzschia pungens (seaweed) Consumption (1): Blue mussels Consumption (2): Sea-food lovers
பைடு நூலகம்
Algal bloom (Pseudo-nitzschia
pungens )
Produces domoic acid (kainate x 6)软骨藻酸
• 3 died; post-mortem showed neuronal necrosis in hippocampus and amygdala杏仁核.
• NR1 ：全脑 • NR2A：前脑、小脑 • NR2B： 前脑 • NR2C ：小脑 • NR2D： 中脑、后脑
（与NR2A互补）
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NMDA受体
• NR2结合位点：
▫ 激活性结合位点：
谷氨酸结合位点 甘氨酸结合位点 Polyamine结合位点
▫ 抑制性结合位点
Mg2+结合位点 Zn2+结合位点 H+结合位点
AMPA受体
• AMPA（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionate）受体
• 由四种亚单位（GluR1-4）组成的同源四聚体或异源四聚体 • S1和S2区组成了配体结合区
AMPA受体
• AMPA受体介导的谷氨 酸能兴奋性突触后电流 （EPSC），主要以快 时程为特征。
▫ 胶质细胞：System N ▫ 神经末梢：System A
谷氨酸-谷氨酰胺循环的意义
➢重摄取
➢脑中谷氨酰胺合成酶的活性强，所生成的谷氨酰 胺，与谷氨酸不同，可以通过血脑屏障而进入血 中，这样，脑组织从血中摄入葡萄糖，通过代谢 ，还血液以谷氨酰胺，清除了脑中的氨，以免氨 的积存危害脑的功能
谷氨酸的代谢
脑内微量注射 神经元死亡
1990年Kempski提出已有血脑屏障损害的患者，若 用含Glu的氨基酸营养液静脉输注时，加重脑损伤。
兴奋性氨基酸的生理功能及其毒性作用
• 兴奋性氨基酸与突触传递 • 与学习记忆 • 与精神分裂症 • 与神经变性疾病 • 神经毒性作用
兴奋性氨基酸毒性
• 概念 缺血、缺氧、创伤、中毒等因素导致EAA（兴奋 性谷氨酸）在神经元外异常堆积，引起神经元的 坏死或凋亡。
❖吊着氨基酸上课，高考真从“点滴”做起？
氨基酸递质
兴奋性氨基酸递质（excitatory amino acid）
谷氨酸(Glu) 天冬氨酸(ASP)
抑制性氨基酸递质 (inhibitory amino acid)
γ-氨基丁酸(GABA) 甘氨酸（Ala）
3
兴奋性氨基酸
谷氨酸（Glu）
Glu
GABA
❖ 谷氨酸的合成 ❖ 谷氨酸的储存 ❖ 谷氨酸的释放（受体） ❖ 谷氨酸的失活
谷氨酸的囊泡释放
谷氨酸能神经元脑内分布
• 感觉和运动投射系统 • 皮质内神经网络 • 皮质至基底节、丘脑
的投射通路 • 视觉传导通路
谷氨酸受体
离子型谷氨酸受体
NMDA
AMPA and Kainate receptors generally allow the passage of
Na+/ K+依赖性转运体
谷
氨
酸
膜
转
运
体
功
能
肌萎缩性脊髓侧 索硬化症
异
常
与
疾
病
谷氨酸转运体与肌萎缩侧索硬化症（ ALS ）
谷氨酸-谷氨酰胺循环
➢ 摄入胶质细胞的谷氨酸在谷 氨酰胺合成酶的作用下转变 成谷氨酰胺
➢ 谷氨酰胺进入突触前末梢， 在谷氨酰胺酶作用下脱氨基 生成谷氨酸
谷氨酰胺转运体
Na+依赖性转运体
Acute neurotoxicity, arising from a primary action of domoic acid on kainate receptors.
兴奋性氨基酸毒性机理
• ALS 肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症
正常脊髓神经元GluR2表达 散发性ALS病人GluR2，Q/R 位点编辑 (Kawahara et al., 2004) Ca2+-permeable AMPA receptors↑ AMPA-mediated activity → AMPA-mediated excitotoxicity
• 在静息膜电位时，NMDA受体一直被Mg2+阻断， 在神经元细胞膜去极化的情况下Mg2+被移除，离 子能通过受体通道；
• NMDA受体激活后，大量的胞外Ca2+进入细胞； • 由NMDA受体介导的神经递质传递较慢并且持续
时间长。
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兴奋性突触传递的两组成分
• 在谷氨酸突触传递过程中，AMPA受体和NMDA受体都会 被激活
• 仅选择性的结合于开放状态的NMDA受体通道
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Mg2+是NMDA受体电压依赖性的阻滞剂
• 在静息膜电位水平，细胞 外Mg2+阻断了NMDA诱导 的电流反应
• 在去极化状态下可解除 Mg2+对NMDA受体通道的 阻滞作用
NMDA receptors are blocked by Mg2+ ions in a voltage-dependent manner
➢ 过表达VGLUT可增加单个谷氨酸囊泡的释放量
• 导致兴奋性毒性损伤excitotoxic neurodegeneration
谷氨酸的代谢
❖ 谷氨酸的合成 ❖ 谷氨酸的储存 ❖ 谷氨酸的释放（受体） ❖ 谷氨酸的失活
谷氨酸的失活
➢谷氨酸重摄取是灭活突触内谷氨酸递质的主要机制
➢谷氨酸膜转运体
• 谷氨酸高亲和力（Km=umol/l）转运体 • Na+/ K+依赖性膜转运体 • EAAT1-5，位于突触前膜或胶质细胞膜上
▫ AMPA受体介导的快速反应 ▫ NMDA受体介导的较慢但持续时间长的反应 • AMPA受体激活引起的去极化是移除阻滞在NMDA受体上 的Mg2+所必需的
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代谢型谷氨酸受体
G蛋白偶联受体
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代谢型谷氨酸受体
Main transduction pathways activated by mGlu receptors
Na+ and K+
NMDA receptors allows the passage of both Na+
and Ca++ ions. More permeable to Ca++
离子型谷氨酸受体
• 由4个亚单位组成 • 亚单位组成的不同决定了受体功能的差异，以及对激动剂/拮抗剂的选
择性 • NMDA受体；AMPA受体和Kainate（KA）受体『非NMDA受体』
❖ 谷氨酸的合成 ❖ 谷氨酸的储存 ❖ 谷氨酸的释放（受体） ❖ 谷氨酸的失活
谷氨酸的合成
➢ 脑中游离氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血 浆中的浓度要高出200倍以上
➢ 谷氨酸难以通过血脑屏障，脑内谷氨酸来源于自身的合 成
➢ 同位素示踪实验表明脑内谷氨酸合成的原料是来自血糖 的葡萄糖
➢ 葡萄糖进入脑细胞后先转变成α－酮戊二酸（α-keto-glutarate）
• Several among the survivors suffered from irreversible loss of short-term memory.
We wrote >120 papers out of it !
We ate the algae
The fishermen ate the mussels
谷氨酸
➢ 英文名称：glutamic acid，glutamate ➢ 化学名称：α-氨基戊二酸
分子式：C5H9NO4 分子量：147.13076 谷氨酸是蛋白质的主要构成成分，谷氨酸盐在自然界 普遍存在的。多种食品以及人体内都含有谷氨酸盐， 它即是蛋白质或肽的结构氨基酸之一，又是游离氨基 酸
谷氨酸的代谢
Neuroscience – Exploring the Brain 2nd Edition 2001 by M.F. Bear, B.W. Connors & M.A.
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NMDA受体突触信息传递的特点
• NMDA受体的激活依赖于配体（谷氨酸，与NR2 亚单位结合）和甘氨酸（与NR1亚单位结合）的 协同作用；
鸟氨酸 鸟氨酸转氨酶 瓜氨酸
谷氨酸
谷氨酸的合成
途径四：
由谷氨酰胺经谷氨酰胺酶脱氨基产生
谷氨酸的代谢
❖ 谷氨酸的合成 ❖ 谷氨酸的储存 ❖ 谷氨酸的释放（受体） ❖ 谷氨酸的失活
谷氨酸的存储
囊泡谷氨酸转运体VGluT
▫ 可以作为谷氨酸能神经元的标记物 ▫ VGluT1-3，脑内分布的特异性 ▫ 是谷氨酸的高选择性、低亲和力（Km=1-2mmol/l）的
Q：谷氨酸 Ca2+-permeable R：精氨酸 Ca2+-impermeable
• 脑缺血Ischemia
Ischemia
GluR2 subunit ↓ Ca2+ permeability ↑
neuronal cell death
NBQX（AMPA receptor antagonist）可保护神经元
， VMH), 脑干brainstem，大脑皮层第四层神经元，纹状体中间核 amygdala (M)
• VGLUT3 (green) ：大脑皮层第二层神经元
谷氨酸的存储
囊泡谷氨酸转运体相关疾病
➢ 囊泡谷氨酸转运体VGLUT的增多常见于神经损伤中
• 神经元缺氧性损伤：中风 • 应激 stress • 甲基苯丙胺 methamphetamine（脱氧麻黄碱） • 癫痫
Na+ Ca2+
Na+ Ca2+
• GluR2亚单位对Ca2+的通透 性是由GluR2 mRNA转录 后编辑决定的——GluR2亚 单位Q/R位点编辑
Q：谷氨酸 Ca2+-permeable R：精氨酸 Ca2+-impermeable
AMPA受体在突触后膜的动态表达与长时程增强（ LTP）、长时程抑制（LTD）的诱发和维持有关，参 与调节学习记忆活动
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代谢型谷氨酸受体在突触的分布
兴奋性氨基酸毒性(excitotoxicity)
在1974年，Olney发现大剂量注射谷氨酸、天冬氨酸、 半胱氨酸及其类似物，可导致新生啮齿类动物位于 血脑屏障外的视网膜和室周核团的神经元急性变性。
1985年Choi报道，100 uM Glu 5 min 神经元死亡 2 uM Glu 24小时 损伤
谷氨酸的合成
途径一：
• 由α-酮戊二酸在转氨酶的作用下加氨基而生成:
• 底物： α-酮戊二酸（葡萄糖经三羧酸循环产生的中间代 谢产物） 氨基酸（能透过血脑屏障的氨基酸，如亮氨酸、 异亮氨酸、缬氨酸等）
谷氨酸的合成
途径二：
由α-酮戊二酸经过谷氨酸脱氢酶作用产生谷氨酸
谷氨酸脱氢酶
谷氨酸的合成
途径三：
• 脑内正常的谷氨酸能突 出传递主要是由快时程 的AMPA受体介导完成 的。
• 快速激活 • 快速失敏
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AMPA受体
• 通常只允许单价阳离子通过：Na+、K+ • GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性
GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性
External Solution:
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NMDA受体
• 亚单位：NR1 NR2A-D NR3
• 功能性的NMDA受体必须含 有NR1亚单位，多个NR2亚 单位与NR1共同形成四聚体 （或五聚体）
• NR1是构成离子通道的基本 亚单位；NR2是调节亚单位 ，不同NR2组成的NMDA受 体表现出不同的脑内分布与 生理学特性
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NMDA受体的分布
囊泡转运体
谷氨酸的存储
• VGLUT1 (red) ：大脑皮层 cortex (Ctx), 海马 hippocampus (Hc) ，
齿状回dentate gyrus (Dg)，纹状体基底外侧核amygdala (Bl)
• VGLUT2 (blue)：丘脑 thalamus, 下丘脑hypothalamus （腹内侧核
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甘氨酸是激活NMDA受体的“辅助激动剂”
• 甘氨酸明显增强由谷氨酸诱发的电流反应 • 在爪蛙卵母细胞表达的NMDA受体，若灌流液中不加甘氨
酸，NMDA几乎不能诱发电流反应
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MK801
• MK801是常用NMDA受体拮抗剂
地佐环平 <抗癫痫药>
• MK801不能进入到关闭状态的NMDA受体通道内与PCP 位点结合；