新活素安全性和有效性

心力衰竭出院患者长期输注基因重组人脑利钠肽的安全性和有效性研究（FUSION-I试验）

摘要FUSION-I试验是对210名出院后的失代偿性心力衰竭患者长期输注基因重组人脑利钠肽的安全性和有效性的研究。患者被随机的分配到常规治疗组和常规治疗合用Nesiritide-基因重组人脑利钠肽组（每周滴注一次，滴注12周，滴注速率为0.005或0.01μg/kg/min）。受试者平均年龄(±SD)为67±13, 70%的受试者为男性，80%的受试者为白种人。基线期的血肌酐平均水平为 1.8 ±0.7mg/dl,左室射血分数为0.28±0.15%。106位受试者(50%)出现糖尿病，100位受试者(48%)出现室性心律失常。本次试验共用1，645支基因重组人脑利钠肽；11 (<1%)支药品由于不良反应中途弃用。两个试验组的受试者不良反应的发生率相当，生活质量均有所改善。Nesiritide能够迅速降低醛固酮和内皮素-1的浓度。虽然两试验组结果的差异不具有统计学意义，但是Nesiritide可以显著的降低高危病患群心血管疾病的复发率。上述结果证明了Nesiritide的安全性和有效性。下一步的试验将研究心力衰竭出院患者长期输注Nesiritide对复发率和死亡率的影响。

Nesiritide (基因重组人脑利钠肽)是用于治疗急性失代偿性心衰的药物。它能够改善血流动力学指标、拮抗神经内分泌系统、扩张血管、利钠利尿和逆转心脏重塑，从而改善心衰症状。在临床试验中(>1200例病患)，Nesiritide具有良好的临床耐受性，与硝酸盐类药物比较具有显著的优势。VMAC试验（急性心衰治疗药物扩血管效应的对比研究）显示Nesiritide比利尿剂和硝酸甘油更迅速的缓解临床症状。PRECENDENT实验证实，较多巴酚丁胺，服用Nesiritide的患者室性心律失常的发生率降低，且与米力农相比，它能减少住院时间、降低再住院率，从而减少经济消耗。Ｆｕｓｉｏｎ－Ｉ试验首次对该药物用于出院后慢性心衰患者静脉治疗的疗效和安全性进行研究。

方法

目的本次实验的目的是评价Nesiritide治疗高危需长期用药的慢性心衰患者的安全性和耐受性。本次试验对比常规治疗和常规治疗合用Nesiritide（２个剂量）。所有受试者均在正规心衰诊所治疗，每周进行一次检查。

实验设计本次试验为多中心、开放试验，受试者按照１：１：１的比例被随机分到三组：（１）常规治疗组；（２）常规治疗合用Nesiritide组（负荷剂量１．０μｇ／ｋｇ，维持剂量０．００５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ，静脉滴注４－６小时）；（３）常规治疗合用Nesiritide组（负荷剂量２．０μｇ／ｋｇ，维持剂量０．０１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ，静脉滴注４－６小时）（Ｆｉｇｕｒｅ１）．本次试验持续１２周，后续４周随访期。Nesiritide（Ｎａｔｒｉｃｏ）由Ｓｃｉｏｓ公司提供（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）．每位受试者在试验前都签署了知情同意书，临床实验均获得了相关机构伦理委员会的批准。

Figure 1

受试者选择合格受试者：年龄≥１８岁，ＮＡＨＡ分级Ⅲ或Ⅳ级≥６０天，６分钟步行距离＜４００ｍ，≥２次住院记录（或不定期院外静脉治疗记录），１２月以内患有急性失代偿性心力衰竭的患者。试验前５－３０天有再次住院或不定期静脉治疗的记录。所有受试者均长期接受口服药物治疗。

不合格受试者：收缩压＜９０ｍｍＨｇ，６０天之内安装心室起搏器，３０天之内安装复律器－除颤器，正在接受长期透析或在４月内可能接受透析，３０天内证实患上急性心肌梗死，不能步行超过６分钟，接受或即将接受器官移植的患者。

试验药物所有患者，无论治疗方案，均需每周到正规心衰诊所接受检查。Nesiritide试验组患者在受试前一周静脉注射半剂量Nesiritide以观察其安全性，第二周达到原剂量。

Nesiritide先以负荷剂量静脉推注，再以维持剂量滴注４－６小时（由研究者观察确定时间），持续滴注１２周。每次检查，研究者需确定试验是否进展正确。常规治疗组接受正性肌力药物治疗（米力农、多巴酚丁胺、多巴胺），仅在研究者确认需要缓解全身症状和稳定血流动力学指标时使用收缩血管的药物。Nesiritide试验组不使用收缩血管药物，除非用于住院抢救。如果病人住院，药物使用不受限制。

试验周期和监控本次试验的目的是评价不同剂量的Nesiritide长期治疗出院病患的安全性和耐受性。评价安全性和耐受性的指标有：副反应、严重副反应、实验室评估及临床症状。副反应通常标志着临床状况的恶化或新症状的开始。严重副反应指导致住院、延长住院时间或死亡的因素。Nesiritide对肾脏功能的影响也是安全性的指标之一。肾脏副反应是指血尿或血肌酐水平升高，少尿或急性肾衰竭。

考察药物作用机理的替代性检查，包括血浆醛固酮浓度、血浆内皮素－１浓度以及心功能指标如超声心电图监测出的射血分数。醛固酮和内皮素－１的浓度分别在受试前１，４，８和１２周在中心实验室（ＭａｙｏＣｌｉｎｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）采集并分析；受试后分别在１和１２周再次采集分析。左心射血分数亦在中心实验室（ＭｉｄｗｅｓｔＨｅａｒｔＦｏｕｄａｔｉｏｎＥｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃＣｏｒｅＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｏｍｂａｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）测量。

在第４，８和１２周，患者和研究者共同评价全身临床症状的改善情况；分数跨度共７分，从显著恶化（－３）到显著好转（＋３）。此外，基线期和受试后第４，８和１２周，应用Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ心衰患者生活质量量表考察患者生活质量改善情况。

数据分析按照经验和原计划，本次共２１０名患者入组，所得数据用于评价安全性和耐受性以及不良反应发生率。

为准确评价受试者的住院或死亡情况，实验前对受试者进行危险评分（ＲＡＳ），将受试者分为两个等级：ＲＡＳ≥４（共７分）；ＲＡＳ＜４．评价标准包括：（１）受试前３０天，血肌酐水平＞２．０ｍｇ／ｄｌ；（２）受试前６０天，ＮＡＨＡ分级Ⅳ级；（３）≥６５岁；（４）心动过速病史；（５）心肌缺血症状；（６）糖尿病；（７）受试前６个月内使用Nesiritide或正性肌力药物治疗。

所有随机治疗病患均包括在意向治疗人群中(ITT)。受试者治疗后症状与基线期的比较通过Ｆ检验、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ检验和Ｆｉｓｈｅｒ检验统计。

疗效由对变量的双向分析确定，由变量的分布情况决定使用Ｆ检验、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ检验或Ｆｉｓｈｅｒ检验。时间－住院率（死亡率）由Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲线统计。两治疗组间疗效比较由ｌｏｇ－ｒａｎｋ或ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ－ｒａｎｋ曲线统计。

结论

患者特征２００１年１２月－２００３年２月，美国４６家研究中心共２１０名患者入组治疗。受试者被随机分入常规治疗组（ｎ－６９）；常规治疗合用Nesiritide（０．００５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ，ｎ＝７２；０．０１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ，ｎ＝６９）。

不同治疗组的患者在基线期病情有差异，常规治疗组的患者大多患有心房纤维颤动（p=0.02）。(Table 1) 所有受试者中大约３３％的患者装有单心室或双心室心脏起搏器，２５％植入了心脏复律－除颤器。６５％的患者ＮＡＨＡⅢ级，３５％的患者ＮＡＨＡⅣ级。３２％的患者，ＲＡＳ≥４．三个治疗组患者的ＲＡＳ评分相当。ＲＡＳ评分≥４的患者数分别是常规治疗组２３（３３％），Nesiritide（０．００５μｇ／