噬血细胞综合征

HLH常见辅助检查结果（2）
•高细胞因子血症 可有IL-l受体拮 抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R） 、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因 子（TNF）升高
*可溶性IL-2受体（sIL－2R）
即CD25 升
高为诊断标准之一 *研究示γ-IFN增高与HLH的严重度相关γIFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH 的重要指标
Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.
不同疾病血清铁蛋白初始值
Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.
不同疾病血清铁蛋白峰值
HLH病人初始值及峰值明显增高
* 穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻 * LYST基因突变使颗粒分泌障碍 * UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗 粒破裂障碍 * RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损
* XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造 成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损
pHLH相关基因
Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.
FHLH发生分子机制示意图
C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83
pHLH发生机制（2）
• 基因缺陷为基础背景因素 • 继发因素：如病毒感染、恶性肿 瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是 诱发HLH发病的重要诱囚 • 二者共同作用导致HLH发生
感染相关HLH发病机制
• 由感染导致机体细胞免疫系统调节失控 →Th1/Th2失平衡→Th1↑
• EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶
细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病 理过程。可能机制
* LMP1蛋白抑制SAP基因
* IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑
Βιβλιοθήκη Baidu以上机制造成：
*主要为免疫活化细胞浸润所致
*脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进
展而进行性增大
*肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同
程度黄疸、肝功损伤表现
*肝脾肿大在FHL患儿中更显著 *部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟
区为主，可伴有巨大淋巴结
HLH常见临床表现（4）
• 中枢神经系统的症状
*为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致 *一般在病程晚期出现，但也可发生在早期
Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.
HLH-2004诊断标准(中文版）
满足以下2条之一者即可建立HLH诊断: 1.分子生物学诊断符合HLH
2.满足以下8条中的5条诊断标准
原始诊断标准(所有患者均需要评估) ①发热(持续时>7 d,最高体温≥38.5) ②脾大（肋下≥3cm） ③血细胞减少：影响2或3系外周血细胞 (血红蛋白<90 g/L (新生儿:血红蛋白 <l00g/L) 血小板<100 x 109/L，中性粒细胞<1.0x109/L) ④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症 禁食后三酰甘油≥3.0 mmol/L 或≥正常值±3个标准差
• HLH为全身性疾病，缺乏特异性临 床表现，辅助检查利于明确诊断 •多可以发现有全血细胞减少、血凝 异常、高细胞因子血症、淋巴细胞 功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等
HLH常见辅助检查结果（1）
•全血细胞减少：血常规示两系以上减 少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少 较轻，PLT数量可反映病情 •凝血异常 多见明显低纤维蛋白原血 症，可有APTT延长。合并肝受损时， 其凝血酶原时间可延长 •血脂异常 多有高甘油三酯血症，在 早期出现，可伴脂蛋白异常
继发性噬血细胞综合征 （seondary HLH,sHLH）
• 可发生于任何年龄
• 目前无确切的发病率及发病年龄报道
• 危险因素有：感染、自身免疫性疾病、 恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植 等
• 确切的发病机制尚不明确
感染相关嗜血细胞综合征 (IAHS)
常见病原 •病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革热病 毒等 •细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆 菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌 •真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌 •原虫：疟疾等 •不典型菌：支原体、衣原体
HLH分类
原发性噬血细胞综合征 （primary HLH,pHLH)
• 多发生于婴幼 • 儿童年发病率 0.12/10万 • 未经治疗中位生存时间< 2 months
• 多数由感染触发
• FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史
• FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为 遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现， 后者可有原发病表现
HLH常见辅助检查结果（5续）
*部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴
细胞，应多次骨髓检测动态检测
*诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%
*噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征
中具有重要意义，但没有噬血现象并不能
排除噬而细胞综合征的诊断 *有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病 、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等
肿瘤相关嗜血细胞综合征 (MAHS)
•多见于成人 •可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过 程中 •常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、 胸腺瘤等 •部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤 的临床预后极差
HLH发病机制
• 具体病理机制仍不完全明确 • 不同类型的HLH遗传背景和其发病机制 不完全相同 • 共同的病理生理特征：
Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.
HLH常见辅助检查结果（4）
•细胞免疫功能异常 *可有自然杀伤(NK)细胞数量及活性 降低 *诊断标准之一
*有研究认为NK细胞数量明显降低及
CD8十T细胞数量明显升高者均预后
不良
Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66
HLH常见辅助检查结果（7）
•病因学检查 感染相关性HLH，部分患 儿可检测出或培养相应病原，病毒感染 抗体或DNA
•影像学检查 非特异性，部分病人胸片可
见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别； 晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常 ，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘， 出血，萎缩或水肿。
HLH临床表现及辅助检查阳性率
* 诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞
* 产生大量淋巴因子，细胞因子风暴
段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428
HLH病理学
• 主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良 性的淋巴组织细胞浸润 • 受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神
经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、 胰腺等也可受累
持续刺激免疫系统 细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化， 凋亡受阻
细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积
分泌大量细胞因子 可进一步激活机体的免疫系统
细胞因子风暴
组织细胞的损伤和HLH的发生
细胞因子风暴模式图
王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046
pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功 能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：
*尚成为常规检测，有局限
汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8) :705-708.
HLH常见辅助检查结果（3）
•肝异常 行生化检查，多可发现转氨 酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝 受累的程度一致。其他可见低钠血症、 低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升 高等
•高血清铁蛋白
诊断HPS的一条重要标准 ，但有研究报道认为只有当铁蛋白>10 000 μg/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的 特异性
噬血细胞综合征
(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS）
• 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS )亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 ( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) • 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞 非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种 危及生命的过度炎症反应状态。 • 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞， 血小板及其前体细胞。
* 细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积
* NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷 *细胞因子风暴
HLH发病机制示意图
HLH病理机制图
Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314
原发性HLH发病机制（1）
基因缺陷+诱因
免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡 组织细胞所形成的自身抗原，
*一般为非特异性.
Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.
HLH诊断标准
• HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密 切观察，动态监测 •随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化
•目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断
标准
国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准
王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066
HLH常见辅助检查结果（6）
•组织病理活检
受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴 结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组 织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也 可吞噬血小板及白细胞 •分子遗传学 pHLH尤其是FHLH中可有相关 基因位点的突变，可鉴别原发与继发 •脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细 胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞
• 其他
*皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过
性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH 可有蚊虫叮咬过敏及皮疹
*浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等 *循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失
常及心力衰竭等
*泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾
功能损害表现
*非特异症状：乏力、厌食、体重下降等
HLH辅助检查
概 述
• HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性
加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病 ， • 病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性 增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至 致命的炎症状态
• 临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细 胞减少。
HLH分类
Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.
HLH常见临床表现（1）
•发热
*与 IL-1, TNF-alpha, IL-16等升高有关 *高热为主，其发生率约100% *发热多持续性：数周-数月 *体温多大于38.5℃，高峰可达39℃-40℃ *热型多不规则， *有少部分病例发热出现在病程后期 *单用抗生素治疗无明显效果。 *部分以中枢系统受首发症状者或新生儿 期发病者，发热症状多不明显
HLH常见辅助检查结果（5）
•骨髓涂片噬血细胞现象 *早期：中等度的增生性骨髓象，噬血 现象不明显，常表现为反应性组织细 胞增生，无恶性细胞浸润 * 极期: 除组织细胞增多外，有多少不 等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和 巨核系均减少 *晚期: 骨髓增生度降低，难与细胞毒 性药物所致的骨髓抑制鉴别
•骨髓涂片噬血细胞现象
*主要见于新生儿，
*表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力
增强或降低、抽搐等
*有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失
明、意识障碍等
HLH常见临床表现（5）
• 呼吸系统症状
*肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致
*发生率约50%以上
*咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼
吸困难
*有时难与感染鉴别
HLH常见临床表现（6）
HLH病理学
• 组织中出现多少不等的噬血细胞 • 噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染 色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的 红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞
• 骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞
骨髓中噬血细胞
Michal Schundeln.2004.www.cure4kids.org
HLH临床表现
•临床表现多样，缺乏特异性 • 临床表现轻重程度与免疫细胞 活化程度及细胞因子水平有关
HLH常见临床表现（2）
•贫血与出血 *为全血细胞减少的表现 *可能与 TNF-α,INF-γ抑制及吞噬细 胞吞噬有关 *多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等 *皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降 *脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT 明显下降或合并血凝异常）
HLH常见临床表现（3）
• 肝脾及淋巴结肿大