噬血细胞综合症

(1)发热 发热; 发热 (2)脾大 脾大; 脾大 (3)血细胞减少 外周血 或3系减少 ; 血细胞减少(外周血 系减少) 血细胞减少 外周血2或 系减少 (4)高三酰甘油血症和 或)低蛋白血症 高三酰甘油血症和(或 低蛋白血症 低蛋白血症; 高三酰甘油血症和 (5)骨髓,脾脏或淋巴结中发现吞噬血细胞作用. 骨髓, 骨髓
(1) 感染:病毒(EB 病毒,疱疹病毒,巨细胞病毒等) ,细菌 (伤寒杆菌,大肠杆菌,结核杆菌,金黄色葡萄球菌等) ,支 原体,真菌(念珠菌,隐球菌等) ,立克次体,原虫等感染; (2) 恶性肿瘤:骨髓增生异常综合征(MDS) ,急性非淋巴细胞 白血病(ANLL) ,多发性骨髓瘤,胸腺瘤,胃癌等; (3) 自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮,成人St ill 病,结节病 等; (4) 免疫缺陷状态:AIDS ,脾切除,长期应用免疫抑制治疗等; (5) 其他:坏死性淋巴结炎,肾切除术后,药物过敏,饮酒过 量,慢性肾衰竭, 肾移植后等.
噬血细胞综合征 (hemophagocytic syndrome ,HPS)
噬血细胞综合征(HPS)是一种单核巨噬细胞 系统的反应增生性疾病. 亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 ( hemophagocytic lymphohistocytosis) 又称噬血细胞性网状细胞增生症 (hemophagocytic reticulosis) 1979 年首先由Risdall等报告,称之为病毒 相关性噬血细胞综合征(VAHS)
由细菌感染引起者预后较好 由细菌感染引起者预后较好,EB 病毒所致者预后最 其他病毒所致者,其病死率一般在 左右. 差,其他病毒所致者 其病死率一般在 %左右. 其他病毒所致者 其病死率一般在50 左右 肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率几乎为 肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率几乎为100 %. . 主要死亡原因有出血,感染,多脏器功能衰竭和弥 主要死亡原因有出血,感染, 出血 漫性血管内凝血. 漫性血管内凝血.
肝,脾肿大:肝,脾明显肿大,且呈进行性;
可出现黄疸,腹水等
淋巴结肿大:约一半患者出现淋巴结肿大,
甚至为巨大淋巴结;
临床表现
一过性皮疹:约20 %的患者可出现一过性皮疹,
多伴高热,无特异性.
中枢神经系统症状:晚期多见,但也可发生在病
程早期.表现为兴奋,抽搐,小儿前囟饱胀,颈强直, , , , , 肌张力增高或降低,第VI 或第VII 对颅神经麻痹,共 济失调,偏瘫或全瘫,失明和意识障碍,颅内压增高等.
FHL 与RHS 极易混淆,目前临床上尚无有效 的检测手段区分两者. 一般认为,2 岁前发病者提示 岁前发病者提示FHL 的可能性 岁后发病者则提示RHS 的可能性较 大,8 岁后发病者则提示 大,2～8 岁发病者则根据临床表现进行判断 ～
临床表现
发热:早期多有发热,热型波动而持续,持续
性发热,体温峰值>38. 5 ℃,持续7 d 以上, 可自行下降;
家族性HPS( FHL)亦称原发性HPS
FHL 系常染色体隐性遗传,除发病年龄早及 可能有阳性家族史外,临床表现与继发性 HPS 相同. 80 %的患者在2 岁以前发病,男,女发病比 例为1 :1.发病率估计为1/ 500 000 人 . 仅有30 %的家族性HPS 在生前被确诊.
继发性噬血细胞综合征的常见病因
期负调控相关的基因CKS2 和GAS1 发生突变.该两个基因 突变与FHL 发病机制有一定关系,但迄今尚未得到证实.
治疗
治疗方案主要决定于疾病的类型. (1) 病因治疗:继发性HPS 的治疗应以基础病与 HPS 并重. 病毒或细菌感染常可诱发并加重病情,因此抗生素 抗生素 病毒或细菌感染常可诱发并加重病情 的正确应用是必要的. 的正确应用是必要的 对于肿瘤相关性HPS ,如HPS 发生于治疗前的免 疫缺陷患者,则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;如果 HPS 发生于化疗后,而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤 治疗,同时抗感染,加用肾上腺皮质激素及VP16.
实验室检查
(3) 血液生化检查: 血清转氨酶,胆红素,甘油三酯,LDH,中性粒 血清转氨酶,胆红素,甘油三酯, , 细胞碱性磷酸酶(NAP) 可增高 可增高. 细胞碱性磷酸酶 在全身感染时,可有低钠血症,低白蛋白血症及血 清铁蛋白增多. 高甘油三脂 TG) 血症:空腹 高甘油三脂( 血症:空腹TG ≥2 mmol/ L 或≥ 年龄相关的正常范围平均值的3 个标准差. 年龄相关的正常范围平均值的 个标准差
实验室检查
(八) 基因异常:包括以下蛋白质的基因突变: Perforin 的基因突变 UNC13D 突变 STX11基因突变 白介素22 受体γ链的基因突变 SHZDIA 的基因突变(此蛋白又称为SLAM相关蛋白) 嘌呤核苷磷酸酶的基因异常
诊断指南
1991年组织细胞协会的诊断标准是 5条指导原则
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其他:可有乏力,厌食,体重下降,胃肠道症状,
呼Байду номын сангаас系统症状等.
实验室检查
(1) 血象:多为全血细胞减少 以血小板计数少最为 多为全血细胞减少,以血小板计数少最为 多为全血细胞减少
明显,白细胞计数减少程度较轻 观察血小板计数 明显 白细胞计数减少程度较轻;观察血小板计数 白细胞计数减少程度较轻 的变化,可作为本病活动性的一个指征 可作为本病活动性的一个指征. 的变化 可作为本病活动性的一个指征.病情缓解 首先可见到血小板计数上升;而在病情恶化时 时,首先可见到血小板计数上升 而在病情恶化时 首先可见到血小板计数上升 而在病情恶化时, 则首先见到血小板计数下降. 则首先见到血小板计数下降. 外周血涂片有时可见吞噬血细胞的组织细胞 组织 外周血涂片有时可见吞噬血细胞的组织细胞,组织 细胞形态基本正常. 细胞形态基本正常.
以上8条标准必须符合其中5条才能诊断 HPS, 但对于分子诊断符合HPS的患者可不必满 足以上5 条标准.
分子诊断
某些家族性HPS与凋亡触发减低有关.后 来发现其中一种潜在的基因缺陷为编码 PRF的基因突变 20% ～40% 家族性HPS受累家庭存在此突 变,且50%存在一群北美家庭中.
治疗
(2) 化学疗法: 常用的化疗药物长青花碱或长春新碱与肾 上腺皮质激素联用 亦可应用反复的血浆置换,或VP16 或VM26 与肾上腺皮质激素合用. 有的应用VP16,肾上腺皮质激素,鞘内注射 氨甲煤呤(MTX) 及头颅照射治疗取得良好 效果.
治疗
(3) 免疫治疗: 有报道用大剂量丙种球蛋白,环胞菌素A 等 治疗HPS 可取得满意效果. 同样,用抗胸腺细胞球蛋白(ATG) 亦可诱导 缓解.
分子诊断
2003年发现基因UNC13D 突变也可导致家 族性HPS,它位于染色体17q25,编码蛋白 Munc 1324. 该基因产物Munc 1324 是在囊泡膜前启动 溶细胞颗粒分泌作用所必须的,如其缺乏则 导致溶细胞颗粒胞吐作用障碍.
分子诊断
第3种与FHL相关的基因是STX11 ( 6q24) , 它是新近发现的编码蛋白syntaxin 11 的基 因. 据推测syntaxin 11蛋白可能参与细胞内运 输,但其确切功能还不甚明了. 分别有20%和10%的FHL 患儿存在NC13D 和STX11基因突变,
实验室检查
(2) 骨髓象: 早期为增生性骨髓象,噬血细胞现象不明显,常表现 反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润 为反应性组织细胞增生 无恶性细胞浸润 反应性组织细胞增生 无恶性细胞浸润. 极期除组织细胞显著增生外,红系,粒系及巨噬细 红系, 红系 胞系均减少,可有明显的吞噬血细胞现象 可有明显的吞噬血细胞现象. 胞系均减少 可有明显的吞噬血细胞现象 晚期骨髓增生度降低,很难与细胞毒性药物所致的 骨髓抑制鉴别.有的病例其骨髓可见大的颗粒状 淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,可能是HPS 的一种特殊类型的淋巴细胞.
实验室检查
(4) 凝血功能: 在疾病活动期,可有血浆纤维蛋白原减低 纤 血浆纤维蛋白原减低,纤 血浆纤维蛋白原减低 维蛋白降解产物增多,部分凝血活酶时间延 维蛋白降解产物增多 部分凝血活酶时间延 长. 在有肝损害时,凝血酶原时间也可延长.
实验室检查
(5) 免疫学检查: 抗核抗体 抗核抗体(ANA) 和抗人球蛋白试验 和抗人球蛋白试验(Coombs 试 可呈阳性. 验) 可呈阳性. 在疾病活动期, IFN- γ水平增高, IL - 10 浓度也多 增高. 家族性HPS常有自然杀伤细胞及T 细胞活性降低.
治疗
(4) 造血干细胞移植: 原发性HPS 的根本性治疗是同种异体造血 干细胞移植. 1986 年Fisher 等首先报告了用骨髓移植治 愈家族性HSP 患者,大大改善了本病的预 后.
预后
噬血细胞综合征预后不良. 家族性HPS 病程短,预后差,未经治疗者中位生存期约2 个月, 仅不到10 %的患者生存期> 1 年.有的患者经过化疗后可存 活9 年以上.但只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性 HPS.
实验室检查
(6) 脑脊液检查: 细胞增多 (5～10) ×109/ L ] ,主要为淋巴细胞 细胞增多[ ～ 主要为淋巴细胞,可 主要为淋巴细胞 能有单核细胞,很少有噬血细胞 蛋白质增多, 蛋白质增多 但有的患者即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可 能正常.
实验室检查
(7) 病理学检查: 受累器官病理活检:在单核巨噬细胞系统发现良 性的淋巴组织细胞浸润,组织细胞呈吞噬现象,以红 细胞被吞噬最多,有时也吞噬血小板和白细胞. ,