噬血细胞综合征(知识资料)

噬血细胞综合征
噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一组骨髓、脾脏、淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。

临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结大，外周血细胞减少，肝功能异常，凝血功能障碍等。

1979年首先由Risdull等报告，多发于儿童。

可由感染病毒，或是因为用药不当，以及体内有肿瘤（对于小孩来说肿瘤几率低）等诱发，由于婴幼儿自身抵抗能力弱，调节不当，致使单核巨噬细胞增生而且对自身血细胞发生攻击并消除，使得婴儿贫血导致死亡。

嗜血细胞综合征 - 分类
原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关。

继发性HPS分为感染相关性HPS（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS），此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS （virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS）；由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）。

嗜血细胞综合征 - 流行病学
本病以儿童多见，男性多于女性。

儿童原发性HLH（FHL）的年发病率约为0.12/1O 万，80%的患者在2岁以前发病。

继发性HPS在任何年龄均可发病。

所以，一般认为2岁前发病者提示的原发性可能性大，8岁后发病者则提示继发性的可能性大，2－8岁发病者则根据临床表现进行判断。

在日本和亚洲国家发病率较高。

本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45％。

嗜血细胞综合征 - 病因
巨噬细胞图册
HPS可以看作细胞因子病（cytokine disease），或巨噬细胞激活综合征。

作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。

恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如γ-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplastic syndrome）。

高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。

CD＋4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素。

IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。

可溶性白介素2受体（sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。

21世纪初公认的HPS患者血细胞减少有多种因素参与：
1、噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；
2、血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。

[1]
嗜血细胞综合征 - 发病机制
1、存在免疫调节障碍或免疫失衡。

2、淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞，尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞。

3、遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常。

4、存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR γ链重排，亦有报道TCR β基因的单克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。

EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖）伴异常的T细胞。

为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。

嗜血细胞综合征 - 病理特征
良性组织细胞增加并伴嗜血现象，多见于淋巴结的淋巴窦和髓索、肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓。

在急性期，该病与白血病、恶性组织细胞增生症、传染性单核细胞增生症等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能发现嗜血细胞，有时需多部位穿刺才能确诊。

骨髓多增生活跃，粒系统所占比例降低，中性粒细胞可见毒性变。

幼红系统增生多正常，淋巴系统比例亦未见明显改变，可见异型淋巴细胞。

单核巨噬系统增生活跃，常>10%，巨噬细胞大小为20~40微米，或更大，胞浆丰富，吞噬多个成熟红细胞，或幼红细胞或血小板等。

巨核细胞大致正常。

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嗜血细胞综合征 - 临床表现
家族性噬血细胞综合征
噬血细胞综合征——皮疹
发病年龄一般早期发病，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。

多数在婴幼儿期发病，但也有迟至 8岁发病者。

成年发病亦不能排除家族性HPS。

在同一家族中，其发病年龄相似。

症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。

发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。

中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。

亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。

肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。

继发性噬血细胞综合征
1、感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）
严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。

其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。

骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。

2、肿瘤相关性噬血细胞综合征
本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。

除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常发生继发性HPS。

第二类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤（NK/T细胞淋巴瘤）。

嗜血细胞综合征 - 并发症
出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。

嗜血细胞综合征 - 辅助检查
血象
多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。

病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。

骨髓象
噬血细胞综合征——淋巴增生
骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。

该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。

骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。

有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。

高细胞因子血症
在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2）、γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等。

血脂
可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。

当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。

肝功能
转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。

在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。

凝血象
在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。

脑脊液
中等量的细胞增多（5-50×106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。

免疫学检查
家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。

影像检查
部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。

有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。

嗜血细胞综合征 - 诊断
诊断标准
1、发热超过1周，高峰≥38.5℃；
2、肝脾肿大伴全血细胞减少（累及≥2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常）；
3、肝功能异常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障碍（血纤维蛋白原≤1.5g／L），伴高铁蛋白血症（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）；
4、噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。

鉴别诊断。