第31章 抗菌药物概论
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
如何正确地联合用药 Ⅰ + Ⅱ： 协同 Ⅱ + Ⅲ： 相加或协同 Ⅰ + Ⅲ： 拮抗 Ⅱ + Ⅳ：无关或相加 Ⅰ + Ⅳ：无关或相加 Ⅲ + Ⅳ：相加
2013-8-18 40
思考题
比较下列概念：
抗菌药与化疗药；
抗菌谱与抗菌活性
最小抑菌浓度与最小杀菌浓度 化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性 抗生素后效应。
通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移而在
质粒－质粒间或质粒－染色体间传播，系由转座
子介导。
2013-8-18
32
耐药基因的转移方式： 突变（mutation）
转导（transduction）—以噬菌体及含有质粒DNA为 媒介
转化（transformation）—从周围环境中摄入裸DNA 接合（conjugation）—细菌间通过性菌毛沟通
-内酰胺类
氨酸
合成酶
万古霉素
二糖复合物 直链十肽
杆菌肽 转肽酶 粘肽
N-乙酰胞壁酸NAM五肽 N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸NAG
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
（二）、增加胞膜的通透性
多肽类
增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素
多烯类
增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素
氨基苷类抗菌药
通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性
药物分子上使药物失活。
2013-8-18 25
细菌耐药性产生机制
2. 改变靶位结构
改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造 成的耐药。 增加靶蛋白数量 如：肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药 生成耐药靶蛋白 如：耐甲氧西林金葡菌产生青霉素结合蛋白 PBP2-A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导 致耐药
咪唑类抗真菌药
抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
2013-8-18 16
2013-8-18
17
（三）、抑制核酸的复制和修复
1. 抑制叶酸的合成
食物 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 二氢蝶啶 二氢叶酸 (–) (–) 对氨基苯甲酸 一碳单位 甲氧苄啶、甲氨 磺胺、砜类、 ( PABA )
阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。
如何正确地联合应用抗菌药？
2013-8-18 41
2013-8-18
8
2013-8-18
9
2013-8-18
10
抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）
指细菌与抗生素短暂接触，抗生素在撤药后其
浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑
制的效应。
PAE明显的药物：
β-内酰胺类抗生素 大环内酯类、林可霉素类 氨基糖苷类抗生素
2013-8-18 11
首次接触效应（first expose effect）
抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效
应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地
增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相
当时间(数小时)以后，才会再起作用。
氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应
2013-8-18
12
二重感染
多重耐药性 交叉耐药性
2013-8-18
注意：与耐受性相区别
23
产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 影响主动外排系统 2013-8-18
24
细菌耐药性产生机制
1. 产生灭活酶
水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化 酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到
氯霉素
2013-8-18
20
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
氨基糖苷类
氨基糖苷类
氨基糖苷类
四环素类
大环内酯类
氯霉素类
Fra Baidu bibliotek
林可霉素类
耐药性
指病原微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞对化疗 药物产生了对抗性，敏感性降低甚至消失的现 象。
2013-8-18
22
细菌耐药性的产生
耐药性的分类：
固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而 代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素 的耐药 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由 染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素 的耐药
抗菌药物概论
2013-8-18
1
化学治疗（chemotherapy）
指对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细
胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。
化学治疗药一般对病原体有选择性毒性（即强
大杀菌作用），而对宿主无害或少害，毒副作 用相对较轻
注：区别于前面所学药物，那些药物主要是影响人体生
理功能的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官
是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力
抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用 的药物 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖，又能杀灭细 菌的药物
评价指标：
最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌 生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌 的最低浓度。 2013-8-18 7
如腹腔脏器穿孔
如抗结核药 如青霉素 + SD预防流脑
5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量
2013-8-18
38
联合用药的结果 协同作用（增强）：1 + 1 2 相加作用： 1 + 1 = 2 无关作用： 1 + 1 = 1 拮抗作用： 1 + 1 1
2013-8-18
39
药物的分类 Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 Ⅲ 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 Ⅳ 慢效抑菌药： 磺胺类
指长期使用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感 菌乘机大量繁殖，使人体正常微生态系统失衡，原
来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染
2013-8-18
13
抗菌药物的作用机制
与药物作用有关的细菌结构
2013-8-18
14
（一）、抑制细菌细胞壁的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 环丝
2013-8-18 2
机体、病原体与药物三者的相互关系
2013-8-18 3
化疗指数（chemotherapeutic index，CI）
概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动
物的半数有效量（ED50）的比值，即：
CI = LD50 / ED50 意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数
2013-8-18 33
抗菌药的合理应用
用药原则： 明确诊断：临床诊断、病原诊断 合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不 良反应 调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 防止滥用
杜绝不必要用药：如病毒性感染和发热原因未明 避免皮肤及粘膜等局部用药 控制预防用药 合理联合用药
2013-8-18 5
抗菌谱（antibacterial spectrum）
抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围
窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用
广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原 体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用
2013-8-18
6
抗菌活性（antibacterial activity）
2013-8-18 34
2013-8-18
35
预防用药的指征
预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉
部及其他部位的溶血性链球菌
传染性疾病流行期：如SD预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防
新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎
预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术
前给药
其他：如青霉素预防战伤气性坏疽
越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；
但化疗指数越大并非绝对安全
2013-8-18 4
抗菌药物（antibacterial drugs）
是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的化学物质
抗生素（antibiotics）
是指由各种微生物（细菌或真菌）产生的、 对其他微生物的生长繁殖具有抑制或杀灭作 用的抗菌药物，而对感染细菌的真核细胞无 明显的毒性
4. 改变代谢途径
耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利 用外源性叶酸转化为二氢叶酸
5. 牵制机制
-内酰胺酶与青霉素类等牢固结合，使之 滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位
2013-8-18
29
2013-8-18
30
2013-8-18
31
抗菌药物耐药性的传播
通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移 而传播 通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细 菌转移而来，通常由质粒介导。
2013-8-18 26
细菌耐药性产生机制
3. 药物不能到达其靶部位
① 降低细胞膜的通透性
使药物不易进入菌体内, 如：细菌对-内酰胺类、
四环素的耐药
② 主动流出作用
喹诺酮类 大环内酯类等
2013-8-18
外排蛋白系统
（细菌细胞膜上）
泵出菌体外
27
2013-8-18
28
细菌耐药性产生机制
2013-8-18 36
联合用药
联合用药的目的
1. 增强疗效 2. 减少不良反应 3. 延缓或减少耐药性产生 4. 扩大抗菌谱
2013-8-18
37
联合用药的指征
1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 如细菌性心内膜炎 2. 单一药物难以控制的严重感染
3. 单一药物难以控制的混合感染
4. 长期用药易产生耐药性 6. 药物不易渗入的部位感染
对氨水杨酸
蝶啶、乙胺嘧啶
DNA
2013-8-18 18
2. 抑制DNA或RNA合成
(–) 喹诺酮类 利福平 (–) （RFP） DNA回旋酶 抑制DNA复制
依赖DNA的RNA多聚酶
阻碍mRNA合成
2013-8-18
19
（四）、抑制蛋白质合成
氨基苷类 四环素类 大环内酯类 林可霉素类 50S 亚基抑制药 蛋白质合成全过程抑制药 30S 亚基抑制药
2013-8-18 40
思考题
比较下列概念：
抗菌药与化疗药；
抗菌谱与抗菌活性
最小抑菌浓度与最小杀菌浓度 化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性 抗生素后效应。
通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移而在
质粒－质粒间或质粒－染色体间传播，系由转座
子介导。
2013-8-18
32
耐药基因的转移方式： 突变（mutation）
转导（transduction）—以噬菌体及含有质粒DNA为 媒介
转化（transformation）—从周围环境中摄入裸DNA 接合（conjugation）—细菌间通过性菌毛沟通
-内酰胺类
氨酸
合成酶
万古霉素
二糖复合物 直链十肽
杆菌肽 转肽酶 粘肽
N-乙酰胞壁酸NAM五肽 N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸NAG
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
（二）、增加胞膜的通透性
多肽类
增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素
多烯类
增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素
氨基苷类抗菌药
通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性
药物分子上使药物失活。
2013-8-18 25
细菌耐药性产生机制
2. 改变靶位结构
改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造 成的耐药。 增加靶蛋白数量 如：肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药 生成耐药靶蛋白 如：耐甲氧西林金葡菌产生青霉素结合蛋白 PBP2-A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导 致耐药
咪唑类抗真菌药
抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
2013-8-18 16
2013-8-18
17
（三）、抑制核酸的复制和修复
1. 抑制叶酸的合成
食物 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 二氢蝶啶 二氢叶酸 (–) (–) 对氨基苯甲酸 一碳单位 甲氧苄啶、甲氨 磺胺、砜类、 ( PABA )
阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。
如何正确地联合应用抗菌药？
2013-8-18 41
2013-8-18
8
2013-8-18
9
2013-8-18
10
抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）
指细菌与抗生素短暂接触，抗生素在撤药后其
浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑
制的效应。
PAE明显的药物：
β-内酰胺类抗生素 大环内酯类、林可霉素类 氨基糖苷类抗生素
2013-8-18 11
首次接触效应（first expose effect）
抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效
应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地
增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相
当时间(数小时)以后，才会再起作用。
氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应
2013-8-18
12
二重感染
多重耐药性 交叉耐药性
2013-8-18
注意：与耐受性相区别
23
产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 影响主动外排系统 2013-8-18
24
细菌耐药性产生机制
1. 产生灭活酶
水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化 酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到
氯霉素
2013-8-18
20
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
氨基糖苷类
氨基糖苷类
氨基糖苷类
四环素类
大环内酯类
氯霉素类
Fra Baidu bibliotek
林可霉素类
耐药性
指病原微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞对化疗 药物产生了对抗性，敏感性降低甚至消失的现 象。
2013-8-18
22
细菌耐药性的产生
耐药性的分类：
固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而 代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素 的耐药 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由 染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素 的耐药
抗菌药物概论
2013-8-18
1
化学治疗（chemotherapy）
指对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细
胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。
化学治疗药一般对病原体有选择性毒性（即强
大杀菌作用），而对宿主无害或少害，毒副作 用相对较轻
注：区别于前面所学药物，那些药物主要是影响人体生
理功能的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官
是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力
抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用 的药物 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖，又能杀灭细 菌的药物
评价指标：
最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌 生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌 的最低浓度。 2013-8-18 7
如腹腔脏器穿孔
如抗结核药 如青霉素 + SD预防流脑
5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量
2013-8-18
38
联合用药的结果 协同作用（增强）：1 + 1 2 相加作用： 1 + 1 = 2 无关作用： 1 + 1 = 1 拮抗作用： 1 + 1 1
2013-8-18
39
药物的分类 Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 Ⅲ 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 Ⅳ 慢效抑菌药： 磺胺类
指长期使用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感 菌乘机大量繁殖，使人体正常微生态系统失衡，原
来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染
2013-8-18
13
抗菌药物的作用机制
与药物作用有关的细菌结构
2013-8-18
14
（一）、抑制细菌细胞壁的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 环丝
2013-8-18 2
机体、病原体与药物三者的相互关系
2013-8-18 3
化疗指数（chemotherapeutic index，CI）
概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动
物的半数有效量（ED50）的比值，即：
CI = LD50 / ED50 意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数
2013-8-18 33
抗菌药的合理应用
用药原则： 明确诊断：临床诊断、病原诊断 合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不 良反应 调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 防止滥用
杜绝不必要用药：如病毒性感染和发热原因未明 避免皮肤及粘膜等局部用药 控制预防用药 合理联合用药
2013-8-18 5
抗菌谱（antibacterial spectrum）
抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围
窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用
广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原 体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用
2013-8-18
6
抗菌活性（antibacterial activity）
2013-8-18 34
2013-8-18
35
预防用药的指征
预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉
部及其他部位的溶血性链球菌
传染性疾病流行期：如SD预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防
新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎
预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术
前给药
其他：如青霉素预防战伤气性坏疽
越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；
但化疗指数越大并非绝对安全
2013-8-18 4
抗菌药物（antibacterial drugs）
是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的化学物质
抗生素（antibiotics）
是指由各种微生物（细菌或真菌）产生的、 对其他微生物的生长繁殖具有抑制或杀灭作 用的抗菌药物，而对感染细菌的真核细胞无 明显的毒性
4. 改变代谢途径
耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利 用外源性叶酸转化为二氢叶酸
5. 牵制机制
-内酰胺酶与青霉素类等牢固结合，使之 滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位
2013-8-18
29
2013-8-18
30
2013-8-18
31
抗菌药物耐药性的传播
通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移 而传播 通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细 菌转移而来，通常由质粒介导。
2013-8-18 26
细菌耐药性产生机制
3. 药物不能到达其靶部位
① 降低细胞膜的通透性
使药物不易进入菌体内, 如：细菌对-内酰胺类、
四环素的耐药
② 主动流出作用
喹诺酮类 大环内酯类等
2013-8-18
外排蛋白系统
（细菌细胞膜上）
泵出菌体外
27
2013-8-18
28
细菌耐药性产生机制
2013-8-18 36
联合用药
联合用药的目的
1. 增强疗效 2. 减少不良反应 3. 延缓或减少耐药性产生 4. 扩大抗菌谱
2013-8-18
37
联合用药的指征
1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 如细菌性心内膜炎 2. 单一药物难以控制的严重感染
3. 单一药物难以控制的混合感染
4. 长期用药易产生耐药性 6. 药物不易渗入的部位感染
对氨水杨酸
蝶啶、乙胺嘧啶
DNA
2013-8-18 18
2. 抑制DNA或RNA合成
(–) 喹诺酮类 利福平 (–) （RFP） DNA回旋酶 抑制DNA复制
依赖DNA的RNA多聚酶
阻碍mRNA合成
2013-8-18
19
（四）、抑制蛋白质合成
氨基苷类 四环素类 大环内酯类 林可霉素类 50S 亚基抑制药 蛋白质合成全过程抑制药 30S 亚基抑制药