再生障碍性贫血的发病机制研究
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医学研究杂志 ２０１９年 ７月 第 ４８卷 第 ７期
·综述与进展·
再生障碍性贫血的发病机制研究
封 歌 魏 红 张 卓 周 晋
摘 要 再生障碍性贫血是一种罕见的骨髓衰竭性疾病，自身免疫系统失调介导的造血细胞损伤与再生障 碍 性 贫 血 患 者 的 造血衰竭相关。此外，造血干细胞自身异常如端粒缩短、端 粒 酶 功 能 缺 陷，ＢＣＯＲ／ＢＣＯＲＬ１、ＰＩＧＡ等 基 因 突 变 和 ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α 等促炎细胞因子基因多态性异常等也可能在某些情况下发挥 作 用。随 着 高 通 量 测 序、核 苷 酸 多 态 性 检 测 等 技 术 的 发 展，对 于 再 生障碍性贫血发病机制的了解不断深入。本文对当前再生障碍性贫血的免疫及病理机制的研究新进展进行 综 述，以 期 对 再 生 障 碍性贫血的临床治疗有新的启示。
一 、淋 巴 细 胞 与 细 胞 因 子 异 常 免疫细胞及其所分泌的细胞因子对于介导获得 性再生障碍性贫血 （ａｃｑｕｉｒｅｄａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ，ａＡＡ）的 发 生 具 有 重 要 作 用。 免 疫 细 胞 包 括 ＣＤ８＋ Ｔ细 胞、 ＣＤ４＋ Ｔ细 胞 和 自 然 杀 伤 细 胞 等 的 平 衡 紊 乱，以 及 ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α和 ＴＧＦ－β等 细 胞 因 子 的 异 常 产 生，均诱导造血干 细 胞 和 祖 细 胞 的 异 常 损 伤 和 凋 亡， 是 ａＡＡ发生的重要原因。 １．ＣＤ８＋ Ｔ淋巴 细 胞 过 度 增 殖 活 化：骨 髓 与 循 环 外周血中 ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞的过度增殖和活化是重 型 再生障碍性贫血（ｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ，ＳＡＡ）患 者骨 髓衰竭的直接原因。活化的 ＣＤ８＋Ｔ细胞通过释放 穿 孔素、颗 粒 酶 Ｂ 等 直 接 杀 伤 靶 细 胞，同 时 还 分 泌 ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α等 抑 制 性 细 胞 因 子，过 度 表 达 的 ＴＮＦ－α不仅能直接 抑 制 造 血 细 胞 的 增 殖 和 分 化，还
基 金 项 目 ：黑 龙 江 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （面 上 项 目 ）（Ｈ２０１４３５） 作 者 单 位 ：１５００００ 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 通讯作者：周晋，教 授，博 士 生 导 师，电 子 信 箱：ｚｈｏｕｊｉｎ１１１１＠１２６．
ｃｏｍ
引发其细胞内凋 亡 途 径，诱 导 造 血 细 胞 死 亡，从 而 导 致骨 髓 造 血 衰 竭 。 ［１］ 肿 瘤 坏 死 因 子 凋 亡 相 关 配 体 （ＴＲＡＩＬ）可诱导细胞凋亡，对于许多自 身免疫 性疾病 的发生具有重要作 用，与 健 康 对 照 者 比 较，ＳＡＡ患 者 ＣＤ８＋ Ｔ细胞的 ＴＲＡＩＬ和 ＴＲＡＩＬ－Ｒ２的 表 达 显 著 降 低，且 ＴＲＡＩＬ的 表 达 与 穿 孔 素 和 颗 粒 酶 Ｂ的 表 达 负 相关，ＴＲＡＩＬ途径可能是介 导 ＳＡＡ患 者 ＣＤ８＋Ｔ淋 巴 细胞异常 活 化 的 原 因 。 ［２］ 而 ＳＡＡ患 者 的 组 蛋 白 Ｈ３ 乙酰化异常进一步导致 ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化及其功 能 性分子如 ＩＦＮ－γ的 表 达 增 加，并 最 终 参 与 免 疫 介 导 的再障的 发 病 。 ［２，３］ 此 外，Ｆａｓ抗 原 在 初 诊 再 障 患 者 的 ＣＤ３４＋细 胞 表 面 表 达 增 高，活 化 的 ＣＤ８＋Ｔ细 胞 通 过 Ｆａｓ／ＦａｓＬ通路的异常活化使 造 血 干 细 胞 过 度 凋 亡 直接 损 伤 患 者 的 骨 髓 造 血 功 能 。 ［４］ 最 新 研 究 发 现 ＣＤ８＋记忆 Ｔ细胞是由效应 Ｔ细胞的一个子集通过脱 分化过程所产生，通过抗原刺激后活化效应细胞 产生 穿孔素、颗粒酶 Ｂ和 ＴＮＦ－α等 参 与 免 疫 反 应，再 障 患者循环 ＣＤ８＋记忆 Ｔ细胞 升 高，也 可 能 与 免 疫 介 导 的再障发 生 有 关 。 ［５］ 此 外，在 再 障 患 者 中 也 同 样 发 现趋化因子受体 ＣＸＣＲ４高 表 达 使 循 环 Ｔ细 胞，特 别 是 ＣＤ８＋ Ｔ细 胞 浸 润 骨 髓，进 一 步 损 伤 骨 髓 造 血 功 能 。 ［６］
பைடு நூலகம்· １６１·
·综述与进展·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｊｕｌ２０１９，Ｖｏｌ．４８Ｎｏ．７
关键词 再生障碍性贫血 细胞免疫 造血干细胞 造血微环境 中图分类号 Ｒ５ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１９．０７．０３８
再 生 障 碍 性 贫 血 （ａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ，ＡＡ）简 称 再 障，是一种罕见的 骨 髓 衰 竭 性 疾 病，免 疫 系 统 失 调 所 介导的造血细胞损伤是其骨髓衰竭的主要原因。目 前，关于再障的免 疫 学 机 制 的 研 究 较 为 清 楚，对 于 不 适宜进行异基因造血干细胞移植的患者，免疫抑 制治 疗明显提高了患 者 的 长 期 生 存 率，但 是，部 分 患 者 出 现复发或是疗效不佳。并且，近年来关于免疫抑制 疗 法治疗再障的治 疗 效 果 并 未 取 得 较 大 进 展，因 此，仍 需要进一步探究再障的发病机制，本文对近年来再 障 发 生 、发 展 的 国 内 外 研 究 新 进 展 进 行 综 述 如 下 。
２．ＣＤ４＋Ｔ淋 巴 细 胞 平 衡 紊 乱：随 着 研 究 的 不 断 深入，ＣＤ４＋Ｔ细 胞 对 于 再 障 发 生 的 功 能 作 用 不 断 凸 显，根据其功能 表 位，分 为 辅 助 性 Ｔ（Ｔｈｅｌｐｅｒ，Ｔｈ）细 胞，如 Ｔｈ１细胞、Ｔｈ２细 胞、Ｔｈ１７细 胞 等，以 及 调 节 性 Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ）等，各 亚 群 的 动 态 平 衡 对 于 维 持 机 体 正 常 免 疫 稳 态 具 有 重 要 作 用。 （１） Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞失衡：再障患者体内 Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞 平 衡
·综述与进展·
再生障碍性贫血的发病机制研究
封 歌 魏 红 张 卓 周 晋
摘 要 再生障碍性贫血是一种罕见的骨髓衰竭性疾病，自身免疫系统失调介导的造血细胞损伤与再生障 碍 性 贫 血 患 者 的 造血衰竭相关。此外，造血干细胞自身异常如端粒缩短、端 粒 酶 功 能 缺 陷，ＢＣＯＲ／ＢＣＯＲＬ１、ＰＩＧＡ等 基 因 突 变 和 ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α 等促炎细胞因子基因多态性异常等也可能在某些情况下发挥 作 用。随 着 高 通 量 测 序、核 苷 酸 多 态 性 检 测 等 技 术 的 发 展，对 于 再 生障碍性贫血发病机制的了解不断深入。本文对当前再生障碍性贫血的免疫及病理机制的研究新进展进行 综 述，以 期 对 再 生 障 碍性贫血的临床治疗有新的启示。
一 、淋 巴 细 胞 与 细 胞 因 子 异 常 免疫细胞及其所分泌的细胞因子对于介导获得 性再生障碍性贫血 （ａｃｑｕｉｒｅｄａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ，ａＡＡ）的 发 生 具 有 重 要 作 用。 免 疫 细 胞 包 括 ＣＤ８＋ Ｔ细 胞、 ＣＤ４＋ Ｔ细 胞 和 自 然 杀 伤 细 胞 等 的 平 衡 紊 乱，以 及 ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α和 ＴＧＦ－β等 细 胞 因 子 的 异 常 产 生，均诱导造血干 细 胞 和 祖 细 胞 的 异 常 损 伤 和 凋 亡， 是 ａＡＡ发生的重要原因。 １．ＣＤ８＋ Ｔ淋巴 细 胞 过 度 增 殖 活 化：骨 髓 与 循 环 外周血中 ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞的过度增殖和活化是重 型 再生障碍性贫血（ｓｅｖｅｒｅａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ，ＳＡＡ）患 者骨 髓衰竭的直接原因。活化的 ＣＤ８＋Ｔ细胞通过释放 穿 孔素、颗 粒 酶 Ｂ 等 直 接 杀 伤 靶 细 胞，同 时 还 分 泌 ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α等 抑 制 性 细 胞 因 子，过 度 表 达 的 ＴＮＦ－α不仅能直接 抑 制 造 血 细 胞 的 增 殖 和 分 化，还
基 金 项 目 ：黑 龙 江 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （面 上 项 目 ）（Ｈ２０１４３５） 作 者 单 位 ：１５００００ 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 通讯作者：周晋，教 授，博 士 生 导 师，电 子 信 箱：ｚｈｏｕｊｉｎ１１１１＠１２６．
ｃｏｍ
引发其细胞内凋 亡 途 径，诱 导 造 血 细 胞 死 亡，从 而 导 致骨 髓 造 血 衰 竭 。 ［１］ 肿 瘤 坏 死 因 子 凋 亡 相 关 配 体 （ＴＲＡＩＬ）可诱导细胞凋亡，对于许多自 身免疫 性疾病 的发生具有重要作 用，与 健 康 对 照 者 比 较，ＳＡＡ患 者 ＣＤ８＋ Ｔ细胞的 ＴＲＡＩＬ和 ＴＲＡＩＬ－Ｒ２的 表 达 显 著 降 低，且 ＴＲＡＩＬ的 表 达 与 穿 孔 素 和 颗 粒 酶 Ｂ的 表 达 负 相关，ＴＲＡＩＬ途径可能是介 导 ＳＡＡ患 者 ＣＤ８＋Ｔ淋 巴 细胞异常 活 化 的 原 因 。 ［２］ 而 ＳＡＡ患 者 的 组 蛋 白 Ｈ３ 乙酰化异常进一步导致 ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化及其功 能 性分子如 ＩＦＮ－γ的 表 达 增 加，并 最 终 参 与 免 疫 介 导 的再障的 发 病 。 ［２，３］ 此 外，Ｆａｓ抗 原 在 初 诊 再 障 患 者 的 ＣＤ３４＋细 胞 表 面 表 达 增 高，活 化 的 ＣＤ８＋Ｔ细 胞 通 过 Ｆａｓ／ＦａｓＬ通路的异常活化使 造 血 干 细 胞 过 度 凋 亡 直接 损 伤 患 者 的 骨 髓 造 血 功 能 。 ［４］ 最 新 研 究 发 现 ＣＤ８＋记忆 Ｔ细胞是由效应 Ｔ细胞的一个子集通过脱 分化过程所产生，通过抗原刺激后活化效应细胞 产生 穿孔素、颗粒酶 Ｂ和 ＴＮＦ－α等 参 与 免 疫 反 应，再 障 患者循环 ＣＤ８＋记忆 Ｔ细胞 升 高，也 可 能 与 免 疫 介 导 的再障发 生 有 关 。 ［５］ 此 外，在 再 障 患 者 中 也 同 样 发 现趋化因子受体 ＣＸＣＲ４高 表 达 使 循 环 Ｔ细 胞，特 别 是 ＣＤ８＋ Ｔ细 胞 浸 润 骨 髓，进 一 步 损 伤 骨 髓 造 血 功 能 。 ［６］
பைடு நூலகம்· １６１·
·综述与进展·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｊｕｌ２０１９，Ｖｏｌ．４８Ｎｏ．７
关键词 再生障碍性贫血 细胞免疫 造血干细胞 造血微环境 中图分类号 Ｒ５ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１９．０７．０３８
再 生 障 碍 性 贫 血 （ａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ，ＡＡ）简 称 再 障，是一种罕见的 骨 髓 衰 竭 性 疾 病，免 疫 系 统 失 调 所 介导的造血细胞损伤是其骨髓衰竭的主要原因。目 前，关于再障的免 疫 学 机 制 的 研 究 较 为 清 楚，对 于 不 适宜进行异基因造血干细胞移植的患者，免疫抑 制治 疗明显提高了患 者 的 长 期 生 存 率，但 是，部 分 患 者 出 现复发或是疗效不佳。并且，近年来关于免疫抑制 疗 法治疗再障的治 疗 效 果 并 未 取 得 较 大 进 展，因 此，仍 需要进一步探究再障的发病机制，本文对近年来再 障 发 生 、发 展 的 国 内 外 研 究 新 进 展 进 行 综 述 如 下 。
２．ＣＤ４＋Ｔ淋 巴 细 胞 平 衡 紊 乱：随 着 研 究 的 不 断 深入，ＣＤ４＋Ｔ细 胞 对 于 再 障 发 生 的 功 能 作 用 不 断 凸 显，根据其功能 表 位，分 为 辅 助 性 Ｔ（Ｔｈｅｌｐｅｒ，Ｔｈ）细 胞，如 Ｔｈ１细胞、Ｔｈ２细 胞、Ｔｈ１７细 胞 等，以 及 调 节 性 Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ）等，各 亚 群 的 动 态 平 衡 对 于 维 持 机 体 正 常 免 疫 稳 态 具 有 重 要 作 用。 （１） Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞失衡：再障患者体内 Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞 平 衡