恶性黑色素瘤的治疗

恶性黑色素瘤的治疗
概述
恶性黑色素瘤(Malignant melanoma)是发生于来源于神经嵴的黑素细胞的
恶性肿瘤。

最常发生于皮肤，也可发生于口腔、消化道、生殖系统的粘膜，眼
球的睫状体、虹膜、脉络膜，脑膜的脉络膜等处。

约90％的恶性黑色素瘤发生
于皮肤，如能早期发现、早期诊断、早期正确治疗，很多病人可以治愈。

但本
病恶性程度高，对肿瘤的直接刺激可引起肿瘤转移，易于发生血行播散，预后差。

一、发病情况
恶性黑色素瘤好发于白色人种，在我国和日本的发病率较低。

其发病率占全部恶性肿瘤的1％～3％，呈逐渐上升趋势，在过去的40-50年间其发
病率每10-15年便增加一倍。

除女性肺癌外，没有一种肿瘤有如此快的增长速度。

其死亡率每年呈5％递增。

澳大利亚的昆士兰地区和美国西南部地区是恶
性黑色素瘤高发地区。

恶性黑色素瘤好发于成年人，中位就诊年龄为50—55岁，男女性别比为1：1，男性者多发生于躯干和头颈部，女性者多发生于肢体上。

恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚。

日光(紫外线B)是一个重要的环境因素。

就宿主而言，原先的病损(如发育不良痣、良性痣)、皮肤表型(蓝眼睛、红色或金色头发)、太阳灼伤引起水泡的病史(尤其在儿童期)、过度暴露于日光下、恶性黑色素瘤家族史及个人恶性黑色素瘤史是发生恶性黑色素瘤的重要危险因素。

特殊基因的突变(尤其是CDKN2A／p16)在家族性恶性黑色素瘤中起重要作用。

二、病理特征
皮肤恶性黑色素瘤主要有以下4种病理类型：①浅表播散型，约占70％；②结节型，约占15％，预后最差；③雀斑样型，约占10％，预后最好；④肢端雀斑样型，约占3％一5％。

由于恶性黑色素瘤的浸润深度与淋巴结转移率、手术治愈率密切相关，为了正确估计预后，1969年Clark等提出了镜下肿瘤浸润深度的检测方法，
将其分为5度：I度：肿瘤局限于表皮的基底膜内(原位恶性黑色素瘤)；Ⅱ度：肿瘤侵及真皮乳头层，但未达真皮乳头与网状层交界；Ⅲ度：肿瘤侵满真皮乳
头层并在其内扩展，但未超出真皮网状层；Ⅳ度：肿
瘤穿透真皮网状层，但未达皮下组织；V度：肿瘤侵达皮下组织。

1970年Breslow提出用目镜测微器直接测量肿瘤厚度来估计预后
的方法，将肿瘤厚度分为≤0.75mm、0.76—1.50ram、1.51～
4.00mm、>4．00ram几档。

由于Clar的浸润深度检测法带有一定的主观性，而Breslow的厚度检测法比较客观，因此后者较受推崇。

三、鉴别诊断
恶性黑色素瘤约60％是由黑痣恶变来的。

将恶性黑色素瘤与各种痣，尤其是发育不良痣，鉴别开来是有一定难度的。

原先应用的ABCD征象现可扩展为ABCDEF征象：痣的不对称性(Asymmetry)、边缘(Border)不规则、颜色(Colour)变化、直径(Diameter)大于6ram、演变(Evolu·tion)(临床改变)和
危险因素(risk Factor)(金发、皮肤白皙、发育不
良痣综合征、痣数量多等)。

恶性黑色素瘤临床主要转移部位为皮肤、皮下组织、淋巴结、肺脏、肝脏、脑、骨等。

四、分期
目前临床上常用的美国癌症协会(AJCC)制定的TNM分期标准是在clark和Bresl0W标准的基础上建立起来的，并随临床经验的积累进行逐步调整。

1.TNM分期：(UICC,1997)
T—原发肿瘤（在手术后根据病理结果评定）
PTX原发肿瘤不能确定（原发肿瘤切除而未作病理检查者）
PT0未发现原发肿瘤
PTis原位黑色素瘤（clark Ⅰ级）（非典型黑色细胞增生，产生黑色素细胞间变，但无侵袭性恶性病变）
PT1肿瘤厚度≤0.75mm，侵犯真皮乳头层（clark Ⅱ级）
PT2肿瘤厚度0.75-1.5mm和/或侵犯真皮乳头层，网状层的交界处。

PT3肿瘤厚度1.5-4.0mm和/或侵犯网状层（clark Ⅳ级）
PT3a肿瘤厚度1.5-3mm
PT3b肿瘤厚度3-4mm
PT3a肿瘤厚度>4mm和/ 或侵犯皮下组织（clark Ⅴ级）和/或在原发肿瘤周围2cm内有位性病灶
PT4a肿瘤厚度>4mm和/或侵犯皮下组织，PT4b在原发肿瘤周围内有位性病灶
注：当肿瘤厚度与clark分级不相符时则根据发现较差的PT分级
N—区域淋巴结
Nx对区域淋巴结不能确定
N0无区域淋巴结转移
N1任何区域淋巴结转移最大直径≤3cm
N2任何区域淋巴结转移最大直径>3cm和/或原发肿瘤与区域淋巴结间有转移结节
N2a区有淋巴结转移最大直径>3cm
N2b原发肿瘤与区域淋巴结间有转移结节
N2c上两者同时存在
注:原发肿瘤域淋巴结间有转移是指在原发肿瘤周围2cm以外，但未超越区域淋巴结的皮肤或皮下组织的转移
M—远处转移
MX对远处转移不能确定
M0无远处转移
M1有远处转移
M1a有皮下或皮下组织转移
M1b内脏转移
2.临床分期
Ⅰ期 PT1 N0 M0
Ⅱ期 PT3 N0 M0
Ⅲ期 PT4 N0 M0
任何T N1-2 M0
Ⅳ期任何T 任何 NM1
五、治疗原则与策略
(一)外科治疗
手术是恶性黑色素瘤的主要治疗手段。

因本病的恶性程度高，易于转移，故当临床怀疑为恶性黑色素瘤时，不要直接在肿瘤部位做局部活检，而应将整个原发病灶连同周O．5—1．0cm的正常皮肤和皮下脂肪整块切除，因为任何刺
激均能引起肿瘤发展和播散。

如果病理证实为黑色素瘤，应尽快酌情补充广泛
切除，手术切缘的宽度取决于原发肿瘤的浸润深度。

1992年NIH基于前瞻性研究的结果推荐手术边缘的宽度
NIIt推荐的原发黑色素瘤切除边缘
原位恶性黑色素瘤 0.5
<1．O 1
1.0 1-2
1.0-
2.0 2
>4．O 2-4
但目前的趋势是手术边缘越来越小，以减少植皮的需要。

国内目前对病期
较晚者的手术范围仍较大。

对Ⅳ期病人有肺脏、胃肠道、骨或脑的单发转移灶
者可进行姑息性切除，有时可获得较好的长期生存。

区域淋巴结清扫是一项有效的分期措施。

但在I、Ⅱ期病人，预防性、治
疗性淋巴结清扫术作用甚微，多项前瞻性随机试验并未显示出对生存有何益处。

但研究提示：淋巴造影或前哨淋巴结活检对肿瘤中等厚度及有隐匿淋巴结转移
者可能有效，若发现异常则进行区域淋巴结清扫可能对预后有益。

对Ⅲ期病人
则需进行治疗性区域淋巴结清扫术，虽无随机分组
研究证实此方法是否可以改善生存，但回顾性资料显示治疗性淋巴结清扫
术的姑息作用是肯定的。

对Ⅳ期病人有远处淋巴结转移者需进行姑息性区域淋
巴结清扫术。

(二)放射治疗
恶性黑色素瘤对放射治疗不敏感。

但分次大剂量放疗与传统的每周5次，
每次2Gy放疗方式相比有较好疗效。

因此当病变位于放射耐受组织时可考虑放疗。

对I、Ⅱ期病人，除病人拒绝手术或一般状况差不能手术外，极少用放疗
治疗原发灶，而且根治术后不需进行术后放疗。

对病变位于头面部且病变厚或年龄小，因手术可极大影响面容而拒绝手术的病人，
可考虑放疗。

对不能手术的局部晚期、转移或复发的恶性黑色素瘤病变也可进行放疗，尤其适用于有骨转移或脑转移者。

此外，快中子治疗也是一种有效的治疗方法。

(三)化学治疗
恶性黑色素瘤对化疗药物不太敏感。

单药治疗晚期恶性黑色素瘤有效率多不超过20％2—3药联合有效率有不同程度的提高。

化疗主要作为Ⅲ期病人术后辅助治疗和Ⅳ期病人的姑息性治疗手段，可单独应用或与细胞因子联合应用，进行生物化学治疗。

(四)生物治疗
少数恶性黑色素瘤可以自然消退，使人们想到免疫机制的作用。

生物治疗就是通过调动机体的免疫能力，发挥杀灭体内残存肿瘤细胞的作用。

主要分为细胞因子、继承性细胞免疫、单克隆抗体及其偶联物和肿瘤疫苗四种。

常用的细胞因子是干扰素(IFN)和白介素-2(IL-2)，主要用于Ⅱ、Ⅲ期病人的术后辅助治疗和Ⅳ期病人的姑息性治疗。

(五)生物化学治疗／化学免疫治疗
近年来人们对免疫治疗和细胞毒药物化疗联合治疗黑色素瘤进行了较多研究，取得较为令人满意的效果。

二者进行合理联合的原因主要有：据报道，化疗与免疫治疗有协同作用或相加作用；两者作用机制不同，毒性不相叠加，而且不产生交叉耐药。

综上所述，根据恶性黑色素瘤的分期治疗原则分为：①原位癌：距肿瘤边缘O.5-1cm切除肿瘤，保证镜下切缘阴性，不作淋巴结清扫及其他辅助治疗。

②I期：T1距肿瘤边缘1cm根治性切除，T2切缘需更宽，但不超过2cm，不需要作选择性淋巴结清扫，可进行淋巴造影或前哨淋巴结活检，不作其他辅助治疗。

③Ⅱ期：T3距肿瘤边缘3 cm根治性切除，作预防性淋巴结清扫或淋巴造影或前哨淋巴结活检，作生物治疗或化疗。

④Ⅲ期：距肿瘤边缘3—5cm根治性
切除，作根治性淋巴结清扫和生物治疗，国内多推荐作术后化疗。

⑤Ⅳ期：以
化疗和生物治疗为主，可进行局部放疗和减症手术，单发转移灶者可进行姑息
性切除。

六、药物治疗与综合治疗的关系
黑色素瘤恶性程度高，对原位癌及I期病人单行手术治疗即可，对Ⅱ期及Ⅱ期以上的病人需进行综合治疗。

黑色素瘤的药物治疗包括生物治疗、
化学治疗和生物化学治疗。

生物治疗——尤其是细胞因子治疗，作为术后辅助
治疗或Ⅳ期病人的姑息治疗方式，可提高总有效率，在某些病人可延长无病生
存期和总生存期。

化疗主要用于转移性(Ⅳ期)黑色素瘤的治疗，可单独应用，
也可与其他治疗方式(如姑息性肿瘤切除、放疗和生物治疗)联合，以提高疗效。

对部分病变局限于肢体的病人可应用化疗药物进行隔离肢体灌注，以提高局部
控制率。

生物治疗与化疗合理结合形成的生物化学治疗在转移性黑色素瘤的治
疗中也有较好疗效。

七、药物治疗新进展
(一)替莫唑胺(Temozolomide)
Temozolomide是一种新型的烷化剂，通过与DTIC相似的机制发挥
作用。

Temozolomide口服后100％被吸收，并可静脉应用，可在体内转化为MTIC(DTIC的活性代谢产物)。

与DTIC相比，Temozolomide可通过血脑屏障，
因此对脑转移病变有效。

最近的随机试验比较发现：晚期恶性黑色素瘤病人应
用DTIC和Temozolomide治疗对生存的影响并无差异。

但在应用Temozolomide
过程中或之后脑转移发生率有减低趋势。

Ⅱ期临床试验显示总生存率22％，包
括5％CR，对脑转移者有效。

多次给药或每日给药可克服耐药机制。

Temozolomide用于Ⅳ期恶性黑色素瘤病人，尤其是伴有脑转移者。

具体用
法用量为150mg(m²·d)，口服第1—5天，若无明显骨髓抑制毒性在第22天提
高剂量至200mg／(m²·d)，口服5天，以后每28天一个周期继续口服，直到
无效或毒性不能耐受。

该药耐受性良好，可有3-4度骨髓抑制，用药过程中需
监测血象。

目前正在进行多项Temozolomide联合其他化疗药物和／或细胞因子的方案的临床试验。

(二)紫杉类药物
紫杉醇、多西紫杉醇是目前研究较多的抗微管解聚药物。

在小型Ⅱ期临床试验中显示抗恶性黑色素瘤活性，有效率低于20％。

一项紫杉醇联合卡铂治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验中，应用紫杉醇175mg／m。

静脉滴注3小时，卡铂剂量为AUC 7、5，静脉滴注30分钟，有效率20％。

另一项多西紫杉醇与DTIC联合作为一线方案治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验中，应用多西紫杉醇80mg／m²。

静脉滴注1小时，第1天，DTIC400mg/m2静脉滴注45分钟，第2、3天，每21天为一周期，共6个周期。

有效率24％。

合理用
药
一、单药化疗
对播散性恶性黑色素瘤早年曾试用各种烷化剂治疗，但疗效均不明显，仅CTX和L-PAM稍有效(有效率为15％和16％)。

亚硝脲类药物中BCNU的单药有效率为18％，Me-CCNU为17％，CCNU为13％，新药福莫司汀(Fotemustine)单药有效率20％-25％，CR率为5％-8％。

抗代谢药基本无效。

抗生素中DACT稍有效，有效率为17％。

植物药中长春碱类药物VLB和VDS有效率约15％，因其骨髓抑制较轻，较常用于联合化疗方案。

其他类药物中DTIC 疗效较好，其单药有效率为20％左右，缓解期3-6个月，是恶性黑色素瘤治疗的首选药物；CDDP单药剂量≤100mg/m²时，有效率≤20％，但与其他化疗药物联合可以增加疗效；CBP400mg／m²静脉滴注，每4周重复，有效率19％，中位缓解期5个月。

曾有报道12％．．46％的恶性黑色素瘤患者肿瘤组织内有雌激素受体，遂临床应用他莫昔芬(TAM)治疗，最初报道应用TAM每日20～40mg，有效率为15％，但后来报道的有效率较低，现多与其他化疗药合并应用。

DTIC单药方案
【临床应用】
适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。

剂量与用法：
(1)850-1000mg／H12静脉滴注，第l天，21～28天重复。

(2)250mg／(m²·d) 静脉滴注，第1—5天，2l天重复。

【不良反应与防治】该药应用过程中胃肠道反应较常见，多为
I、Ⅱ度，给予对症止吐治疗多能缓解；骨髓抑制作用中等，一般在用药后2-3
周血象下降，第4～5周可恢复正常，必要时可应用集落刺激因子治疗；注射部位血管有刺激性反应，滴注速度不宜太快；可出现流感样症状，如周身不适、
高热、肌肉疼痛；偶见肝肾功能损害。

【注意事项】该药物对光和热极不稳定，需在使用前临时配制，药物溶液保存及静脉滴注时应注意避光。

防止药物外渗以免刺激局部组织。

有
肝肾功能障碍、合并感染者、孕妇、哺乳期妇女和儿童应慎用。

【临床评价】DTIC是临床研究最多的一种治疗恶性黑色素瘤的单药。

是美国FDA批准的唯一一种可单药用于黑色素瘤治疗的药物。

它是一种非
典型烷化剂，只能静脉给药，在肝内代谢转化为有活性的代谢产物MTIC。

其治
疗有效率高达20％。

对有皮肤、皮下组织及淋巴结转移者更有效，对内脏转移
效果较差。

持续治疗患者的中位有效期约为6个月。

CR较少，并仅限于有皮下组织及淋巴结转移者。

用DTIC治疗的晚期恶性
黑色素瘤病人5年生存率2％。

二、联合化疗方案
DVP方案(又称CVD方案)
【临床应用】
适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。

剂量与用法：
(1)DTIC 250ms／(m²·d) 静滴，第1—5天
VDS 3mg／m²静滴，第1天
DDP 100mɡ/m²静滴，第1天
21天重复。

(2)DTIC 800mg／m²静滴，第1天
VLB 1．5mg／(m²·d) 静滴，第1至4天
DDP 50mg／(m²·d) 静滴，第1至3天
2l天重复。

【不良反应与防治】该方案的不良反应主要为恶心、呕吐、中性粒细胞减
少和贫血。

因高剂量顺铂的胃肠道反应较大，因此应用过程中需加强止吐治疗。

中性粒细胞减少多不严重，必要时可应用G-CSF治疗。

贫血发生的几率虽较低，但有时需输血治疗。

【注意事项】每周期治疗前均需查血常规、肝肾功能。

因DDP的用量较大，需给予相应的水化利尿，当日记出入量，避免。

肾毒性，具体见前面相应章节。

VLB静脉用药时避免阳光直接照射，漏于血管外必须及时处理，以免发生局部
组织坏死。

DTIC应用中的注意事项同前述。

【临床评价】DTIC、长春碱类药物和顺铂联合是黑色素瘤治疗中常用的方案，有多项临床试验的评价，其用药剂量也不尽相同。

据报道此三药联
合的有效率为24％～45％。

近年来有多项随机临床试验对DTIC单药与多药联
合方案进行比较，结果不总是显示联合方案有效率高于DTIC单药方案。

因此联合化疗的意义尚有待于进一步的大规模随机临床试验的证实。

BOLD方案
【临床应用】
适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。

BLM 25mɡ/d静滴，第1、4天
VCR lmg／(m²·d) 静滴，第l、4天
CCNU 80mɡ/m²口服，第1天
DTIC 200mg／(m²·d) 静滴，第1—5天
28天重复。

【不良反应与防治】该方案的不良反应主要为恶心、呕吐、中性粒细胞减少、发热和皮肤色素沉着。

洛莫司汀可引起胃肠道反应，预先服用镇静剂、止吐剂或于睡前服用可防止呕吐。

洛莫司汀用药后4～6周可出现白细胞和血小板减少，必要时可应用G-CSF、GM-CSF治疗。

博莱霉素应用时约有三分之一病人可能发生发热反应，多于给药后3～5小时发生，
体温一般38℃左右，常于几小时后自行消退，也可于用BLM前1小时口服吲哚美辛25mɡ和地塞米松5mg，能减轻发热反应。

【注意事项】 BLM可引起肺纤维化，故对肺功能差或肺部放疗病人应慎用或不用。

对BLM引起高热，经预防给药无效者需停用此药。

洛莫司汀有延迟性骨髓抑制作用，每周期化疗前必须查血常规。

DTIC应用中的注意事项同前述。

【临床评价】该治疗方案研究较早，但随后进行的Ⅱ期临床试验并
未能证实此结果，有效率降至4％～20％。

因此目前临床上此方案应用较少。

FDV方案
【临床应用】
适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。

FTM 100mg／(m²·d) 静滴，第1、8天
DTIC 450mɡ(m²·d) 静滴，第14、15天
VDS 3mg／(m²·d) 静滴，第14、15天
28天重复。

【不良反应与防治】该方案的主要不良反应为恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少、注射局部静脉炎和一过性转氨酶升高。

胃肠道反应多不严重，对症止吐治疗多可缓解。

化疗后发生Ⅲ一Ⅳ度白细胞减少、血小板减少者
约占40％，需应用G-CSF、GM-CSF治疗。

【注意事项】福莫司汀的剂量限制性毒性为迟发性血液学毒性，因此用药前及用药后需注意血象变化。

【临床评价】福莫司汀是治疗黑色素瘤的较新药物，在欧美应用较多。

一项多中心Ⅱ期试验中，用福莫司汀单药治疗153例晚期黑色素瘤病人，CR3例，PR34例，有效率24.2％，在初治病人中有效率达30％。

此外，在有脑转移的病人中该药也有效，这支持了临床前研究中显示的福莫司汀可迅速通过
血脑屏障的现象。

Khayat等应用FDV方案治疗39例病人，有效率43％，中位
缓解期32周，其中非内脏转移者有效率52％，内脏转移者31％。

CBDT(Dartmouth)方案
【临床应用】
适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。

剂量与用法：
DDP 25mg／(m²·d) 静滴，第1—3天
BCNU 150mg／m²静滴，第1天(隔一周期用一次)
DTIC 220mg／(m²·d) 静滴，第1～3天
TAM lOmg 每天两次口服，第1—21天
2l天重复。

【不良反应与防治】该方案的主要不良反应为轻到中度的骨髓
抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)，中度的恶心、呕吐，尤其是每周期化疗
的第一天。

需相应给与G-CSF、GM．CSF治疗和止吐治疗。

【注意事项】有文献报道应用此方案治疗中，有病人死于呼吸
衰竭，可能与BCNU引起的肺毒性有关。

尚有应用此方案发生深静脉血栓和肺栓塞的报道，考虑与他莫昔芬有关。

用药过程中需引起注意。

【临床评价】该方案是应用较多的含他莫昔芬的化疗方案。

经DelPrete首次报告总有效率达55％后，几个Ⅱ期临床试验共观察141名病人，有效率为46％(38％一54％)。

其中CR率为11％(6％～17％)，引起广泛的注意。

但近些年来来自几项大型临床研究的结果并未能重复出以往的较高有效率。

有人在克隆性测试中观察到他莫昔芬和顺铂有协同作用。

其后由NCI和加拿大
做的一个多中心性协作对照研究在1995年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了两组相同的结果，加和不加他莫昔芬的有效率分别为20％和21％，但由于观察标准不一样，目前还有争论。

三、生物治疗
早年应用卡介苗(BCG)皮肤划痕法、瘤内注射或口服法治疗恶性黑
色素瘤，它不仅可使病人体内的淋巴细胞集中于肿瘤结节，起到对肿瘤的直接
作用，还可刺激人体产生增强免疫的作用。

近年多采用干扰素、白介素．2等
细胞因子治疗。

干扰素(Interferon，IFN)单药
【临床应用】
适应症Ⅱ-Ⅳ期性黑色素瘤。

剂量与用法：
(1)高剂量方案：先20MU／(m²·d)，静脉滴注，每周5次，连用4周，然后改为10MU／(m²·d)，皮下注射，每周3次，连用48周。

(2)低剂量方案：3MU／d，皮下注射，每周3次，连用104周。

【不良反应与防治】据国外资料报道：高剂量IFN方案治疗的毒副反应较大，约有3／4的病人需进行剂量调整，1／4的病人因毒副反应中止治疗。

另外有2例病人因肝脏毒性发生治疗相关性死亡。

该疗法的主要不良反应包括疲乏、发热、抑郁、恶心、头痛等。

实验室检查异常包括：转氨酶升高、中性粒细胞减少、甘油三酯升高和贫血等。

【注意事项】用药过程中应严密监测，根据毒副反应及时调整IFN剂量。

静脉给药期间，每周检测肝功能和血细胞计数，维持给药期间每月检测一次。

转氨酶升高大于5倍正常值上限和／或粒细胞计数低于500／mm3时须及时停药，待恢复正常时IFN减量50％继续应用。

其他减轻IFN毒副反应的方法包括：提前应用对乙酰氨基酚或吲哚美辛，静脉用药期进
行静脉补液，应用抗抑郁药，以及在维持期于夜间用药。

哌甲酯对疲乏症状的改善作用正在临床研究中。

【临床评价】据文献报道，应用IFN-c~-2a和a-2b两者疗效相似，“有效率15％，CR 5％，PR 10％，中位生存期6-9个月。

美国东部肿瘤协作组应用高剂量方案进行了一项多中心随机对照研究。

人选287例有复发高危因素的病人，均接受根治性手术，病变厚度大于4cm且无淋巴结转移或无论病变厚度伴有淋巴结转移者，中位随访时间8年。

接受高剂量IFN．ot-2b治疗组中位生存时间3．8年，与对照组之2．8年相比明显延长(P=0．0237)，但对Ⅱ期病人的OS、RFS未见明显改善(因Ⅱ期入选人数较少)。

随后该协作组对高剂量IFN-ot-2b组(同前)、低剂量IFN-a-2b组(3MU／d，每周3次，连用104周)和观察组进行随机对照研究，入选条件同前，中位随访时间52个月。

与观察组相比，高剂量组RFS有统计学意义，包括Ⅱ期病人，而低剂量组RFS无统计学意义。

估计高剂量组低剂量组和观察组的RFS分别为44％、40％和35％。

无论是低剂量组还是高剂量组与观察组比较，0s均有受益。

但综合多家大宗临
床试验报道，应用IFN-ot作为高危黑色素瘤的辅助治疗，其剂量强度和治疗持续时间尚无定论，各方案的疗效尚无一致的结果证实。

白介素-2(Interleukin-2，IL-2)单药
【临床应用】
适应证：Ⅱ～Ⅳ期恶性黑色素瘤。

剂量与用法：
(1)高剂量推注法：7200001U／kg，静脉推注15分钟以上，每8小时给药一次，最多连用5天。

(2)持续输注法：18×106IU／m2，连续24小时静脉输注，共5天。

(3)“Decrescendo”方案：18×106IU／m2，连续静脉输注6小时，立即续以18×106IU／m2，连续静脉输注12小时，立即续以18×106IU／m2。

连续静脉输注24小时，立即续以13．5×106IU／m2，连续静脉输注72小
时。

(4)间断或长期皮下用药：剂量变化较多。

【不良反应与防治】应用高剂量IL-2治疗中常发生低血压(常
需用升压药物治疗)、毛细血管渗漏综合征、肾功能不全、肝功能异常等。

此时需要减低IL-2的用量，或减少给药次数，同时进行对症处理。

目前尚无有效措施既能减轻其毒性又不减少其用量。

【注意事项】据国外资料报道：高剂量IL-2治疗常产生多器官毒性，因此用药过程中需严密监护，建议该疗法仅限于能提供特殊监护的病房使用。

一旦发生毒副反应需及时减量或停药，同时作对症支持治疗。

【临床评价】白介素-2(IL-2)是一种较强的免疫刺激剂，它直
接作用于T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核／巨噬细胞和NK细胞，并通过分泌的
次级细胞因子间接作用于其他多种细胞。

重组IL-2被广泛试用于晚期恶性黑色素瘤的治疗中，在Ⅳ期病人中单药应用的客观有效率可达25％以上，这与目前
最有效的细胞毒药物的有效率相似。

而且IL-2治疗产生的大部分效应持续时间比细胞毒药物的长，因此在许多国家被批准用于晚期恶性黑色素瘤的治疗。

上
述4种方案是目前被国外广泛试用的方案，现均已被纳入联合治疗方案中。

一
般而言，高剂量IL-2的有效率及缓解期均优于低剂量IL-2或IFN。

但尚无研
究对以上几种用药方法进行比较。

回顾性研究显示有些因素可预测IL-2治疗的反应，如皮下病变、白斑的产生、初次治疗后淋巴细胞增多的程度等。

PⅡ生物化疗方案
【临床应用】
适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。

剂量与用法：
DDP 100mɡ/m²。

静滴第1天
rlL-2 18MU／(m²·d)持续静滴24小时第3至6天、17至21天
rlFN-a 9MU／(m²·d)皮下注射每周1、3、5
28天重复。

【不良反应与防治】该方案的主要不良反应为应用大剂量顺铂引起的胃肠道反应和大剂量白介素-2、干扰素的副作用，防治方法如前述。

【注意事项】同前述应用大剂量顺铂、白介素一2、干扰素的
注意事项。

【临床评价】生物化学治疗以其多方面的优点在黑色素瘤的治
疗中发挥了重要作用，已成为黑色素瘤治疗的主要方法。

IL-2和IFN-a联合用
于多项Ⅱ期临床试验，在体观察显示IFN-ot可上调肿瘤细胞中HLA—I类分子
的表达，并在激活的免疫效应细胞中与IL-2结合。

在一项大型Ⅱ期临床研究中，二者联合治疗的客观有效率大约11％一41％。

最令人鼓舞的报告来自
Keilhotz等，该试验中63名转移性恶性黑色素瘤病人应用IFN-a[10MU／(m。