不可手术切除的晚期胰腺癌治疗新进展

不可手术切除的晚期胰腺癌治疗新进展

胰腺癌是恶性程度非常高的恶性肿瘤，占全世界新发癌症的3%。胰腺癌的主要治疗方式是手术切除和化疗，根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法。相比不可切除的胰腺癌，可切除的胰腺癌预后较好。5年生存率达到20%。对于不可切除的胰腺癌患者，采取化疗治疗方法，1年生存率不到20%。对于晚期不可手术治疗的胰腺癌患者，需要根据患者病程发展阶段制定个体化的治疗方案。本文就对此进行论述。

标签：晚期；不可手术切除；胰腺癌

胰腺癌的发病率逐年升高。由于恶性度较高，早期即可出现远处转移，死亡率高达84.4%，总体生存期小于1年，是癌症死亡的第四大原因。受到病因和诊断技术的限制，早期诊断胰腺癌非常困难，早期诊断并适合手术切除治疗的仅有15%左右。大部分患者确诊时已经为局部晚期或出现远处转移。对于晚期胰腺癌患者，临床通常采取姑息性化学疗法，即化疗。通常的化疗方案为含吉西他滨的联合化疗或标准剂量（1000mg/m2）单药化疗，相对于氟尿嘧啶化疗，含吉西他滨化疗方案总体生存期可达到8个月，1年生存率可超过20%。如果患者化疗采用多药联合，并不能延长患者的1年生存率。但临床实践表明，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案能延长患者无进展生存期（PFS）及中位生存时间。因此，针对晚期胰腺癌患者，可直接采用多药联合化疗。但是对于不耐受全身化疗的晚期患者，还需要以营养支持为主的姑息治疗。

1 全身化疗

1.1术后辅助性化疗根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法，相对于不可切除胰腺癌患者，可切除胰腺癌患者的预后明显改善，且5年生存率相对较高。国外胰腺癌研究人员指出，在患者手术后实行辅助性化疗可有效减少胰腺癌复发和全身性转移。与此同时，也有学者在此后进行研究论证，表明手术后展开辅助性化疗可明显提高无病生存期、中位生存期以及5年总生存期。日本的胰腺癌辅助治疗小组认为III期临床研究吉西他滨治疗总生存期达到25个月[1]。这种研究结果与其他国家相类似[2]。与此同时，患者采用替吉奥治疗，2年总生存率可以达到70%。该数据明显高于吉西他滨治疗。也就是说，在胰腺癌患者手术治疗后，可将替吉奥作为辅助性治疗的措施。与此同时，替吉奥是一种氟尿嘧啶口服药物，对改善患者生活质量，提高治疗依从性具有明显的效果。

1.2单药全身化疗根据用药指南，美国东部肿瘤协作组织评价多药联合化療的时候，0～1分表示患者的营养状况良好，评分超过2分的表示患者对毒物的耐受程度[4]。如果患者采用全身化疗，应当使用吉西他滨单药姑息化疗。当前临床单药吉西他滨、FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨联合厄洛替尼是治疗晚期胰腺癌的常用化疗方案。在上个世纪90年代的时候，对比单药氟尿嘧啶与吉西他滨用于晚期胰腺癌全身化疗的临床研究显示，单药标准剂

量吉西他滨（1000mg/m2），可延长患者中位生存期1个多月，同时还可以提高患者1年生存率，患者总体治疗有效率可以提高19%。在随后的研究中，有研究人员就表示单纯的加大吉西他滨单药的剂量，对延长患者中位生存期限并无明显的作用，反而会减少III/IV级血小板[3]。

1.3多药联合化疗多药联合化疗有以下几种情况。首先，常规多药联合化疗[5]。针对单药全身化疗，采用吉西他滨多药联合化疗并不一定可以获得良好的效果与应答率，有的时候还有可能造成比较严重的不良反应。在经过多个联合用药临床实验后，表明吉西他滨联合奥沙利铂（GENMOX）及吉西他滨联合卡培他滨（GEM-CAP）的方案并不能有效延长患者的总生存期。这种联合用药方法只能延长患者的PFS。研究人员在研究的时候，采用吉西他滨联合顺铂（GEMCis）治疗晚期胰腺癌，结果显示这种治疗方法不仅不会延长患者的中位的PFS和中位总的生存期，还会增加患者血液毒性。即使吉西他滨联合贝伐珠单抗的Ⅱ期临床研究显示，晚期胰腺癌患者联合用药，生存期可延长8个多个月，但是在随后的III期研究中发现，并不能在II期获得相应的临床结果，也就是说这种治疗临床试验并不理想。经过更多患者数据显示，吉西他滨联合伊立替康、培美曲塞、多西他赛、西妥昔单抗并不能提高临床疗效[6]。针对难治性胰腺癌患者，有的数据显示吉西他滨联合替吉奥方案（FGS）的客观有效率为13%，疾病控制率达49%，中位PFS为

2.9个月，中位总生存期为6个月，并认为CA-199是独立的预后不良因素。其次是替代的系统治疗方法[7]。多药联合化疗并不能获得实质性的临床效果，促使临床研究进一步深入，分析替代系统性治疗方法。在2011年的时候，Prodige 4-ACCORD 11 临床研究结果显示，对ECOG 评分0～2 分的晚期胰腺癌患者给予FOLFIRINOX 方案治疗可提高中位生存期达11.1个月，中位PFS达6.4个月，客观有效率可达31.6%（P＜0.05），但是有部分患者出现发热、中性粒细胞减少症和严重的腹泻症状，发生率高于吉西他滨单药治疗。在2013年的转移性胰腺癌临床研究中，发现白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者中位生存期可长达8.5个月，中位PFS相对比单药治疗吉西他滨组提高1.8个月，客观治疗有效率超过20%[8]。这项研究数据表明，该种化疗方法治疗效果高于吉西他滨单药化疗。MPACT研究是继FOLFIRINOX 方案之后晚期胰腺癌一线治疗的新突破。但是同样的有部分患者出现比较严重的中性粒细胞减少症与感觉性神经病变。从中可确定的是，联合化疗可提高临床治疗有效率，但也同时增加患者不良反应的发生，由此也进一步说明，ECOG 评分在联合化疗应用中的重要性。分子靶向药物治疗，为临床低毒治疗提供多种可能性。采用分子靶向药物可有效降低联合化疗的不良反应，吉西他滨联合厄洛替尼克提高1年生存率，中位生存期限可达到12个多月。即使厄洛替尼联合吉西他滨治疗有效率没有双药联合化疗高，但是该种化疗方法不良反应较少，可提高患者耐受性与治疗的依从性。2 个体化姑息治疗

临床实践已经证实，多药联合化疗与分子靶向治疗为胰腺癌治疗提供了多种选择。经过多项临床研究，表明替吉奥与白蛋白紫杉醇在胰腺癌辅助性治疗与一线治疗中的重要作用。全身化疗是晚期胰腺癌患者治疗的重要方法与措施。但是临床效果并不是非常理想。吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及FOLFIRINOX方案提高了患者PFS及中位总生存期，但是相对的1年生存率会比较低。在2013年的ASCO会议中，晚期胰腺癌的治疗理念已经发生改变。针对ECOG3～4分，预