立普妥说明书培训
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17
药物合用需注意骨骼肌安全性?
• 与下列药物合用可增加发生横纹肌溶解的危险性
如：环孢菌素，红霉素，克拉霉素，依曲康唑，酮 康唑，奈法唑酮，烟酸，吉非贝齐，其他纤维酸衍 生物或HIV蛋白酶抑制剂
18
立普妥致癌或致畸吗?
• 体外和动物体内研究都证实:
阿托伐他汀无致基因突变和致染色体畸变性。
阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响，也 无致畸性
立普妥 产品说明书 (2007年3月版)
1
学习要点
• 立普妥的药效学机制 • 主要药代动力学特点 • 总体安全性 • 肝脏和骨骼肌安全性 • 禁忌使用的临床情况 • 主要的药物相互作用
2
专业术语的缩写
• Cmax: 血浆达峰浓度 • Tmax:血浆浓度达峰时间
• AUC: 血药浓度-时间曲线下面积
• 氨氯地平：联合应用阿托伐他汀80mg和氨氯地平 10mg，在稳态浓度时，阿托伐他汀的药代动力学无 改变。
• 其它：与降压药物或降糖药物合用的临床试验中， 未发现有临床意义的药物相互作用
23
服药后出现肝酶升高 不到正常上限的3倍，如何处置？
• 在立普妥的产品说明书中明确指出：ALT持续升高（2次或以 上的检测）超过正常上限3倍以上时，应减低剂量或停药。因 此，对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床 医生依据病人的具体情况而决定
• 若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托 伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始
• 如临床上发生CPK水平超过正常上限10倍或确诊/疑诊横纹肌溶解症 时，必须停用阿托伐他汀 • 罕见情况下，阿托伐他汀可能影响骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病 ，可能进展为威胁生命的横纹肌溶解症，表现为CPK明显升高（超 过正常上限10倍以上）、肌球蛋白血症和肌球蛋白尿，导致肾衰
• T1/2: 血浆消除半衰期 • TC: 总胆固醇
• LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇
• TG: 甘油三酯 • HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇 • VLDL-C:极低密度脂蛋白胆固醇 • CK: 肌酸磷酸激酶
3
立普妥(阿托伐他汀钙) 他汀作用机制
立普妥：HMG-CoA 还原酶抑制剂
减少肝脏胆固醇的合成
• 病人在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低 密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治 疗效果进行剂量的个体化调整 • 治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。 长期治疗可维持疗效 • 依据《中国血脂异常防治建议》中第四部分（治疗 进程监测），达标后即继续治疗并定期监测有关指 标。根据病人的具体情况确定是否进行剂量调整
• 若基线CPK水平明显升高（超过正常上限5倍），不应开 始治疗
16
治疗期间,如何监测骨骼肌安全性?
• 剧烈运动会使CPK增加，不应测定CPK • 肌痛、抽筋或无力（尤当伴有不适或发热时）症状,应测定CPK。超 过正常上限5倍，应终止治疗 • 如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限， 也应考虑终止治疗
6
其他他汀类药物晚上服用，为什么 立普妥在一天的任何时间服用均可？
其机理在于：
• T1/2 长，母体药物及其活性代谢产物的作用时间长 （20--30小时） • 不受食物的影响 • 任何时间服用，其降低LDL-C的效果是一样的
7
混合型高脂血症患者, 是首选立普妥还是联合用药？
10-80mg/日：
• 总胆固醇 30％－46％，低密度脂蛋白胆固醇 41％－61％， 载脂蛋白B 34％－50％,甘油三酯 14％－33％, 不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇
• 儿童：尚无儿童人群的药代动力学资料
– 应由专科医生判断。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁) 患 有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者 – 推荐起始剂量为10mg/日。根据患者的反应和耐受性，剂量可增加至 每日80mg。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料
21
哪些患者不能服用立普妥？
LDL受体上调
VLDL的产生减少
LDL的代谢和清除增加
VLDL 转化成LDL的量减少
TC, LDL-C和TG减少
4
立普妥的主要药代动力学 (总结)
• Tmax 血药浓度达峰时间: 1- 2 小时 • T1/2 平均血浆清除半衰期：14小时 –活性代谢产物:邻羟和对羟 –对HMG-CoA还原酶抑制活性半衰期为 20-30小时 • 由肝脏的细胞色素酶 P450 3A4代谢，原药及代谢产物 主要从胆汁中排泄 ，< 2% 经尿排泄
14
立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?
• 2.5％的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上 限3倍 • 有0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍
15
对于骨骼肌安全性, 服用立普妥有哪些注意事项？
• 慎用于易感横纹肌溶解症的患者,应在治疗前测定CPK：
– 肾功能异常 -- 甲状腺功能低下 -- 个人或家族遗传性肌病史 -- 既往他汀或贝特类药物肌损伤史 -- 既往肝病史和/或大量饮酒 -- 对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易 感因素，来判断该项检查的必要性
• 禁忌: 活动性肝病患者、血清转氨酶持续升高超过 正常上限3倍且原因不明者
13
关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项(2)？
• 肝功能异常：由药物引起的转氨酶升高通常在减量 或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正 常 • 对于血脂异常合并脂肪肝患者，应依据患者的肝功 能情况由临床医生根据具体病人具体分析的原则决 定治疗方案
10
立普妥的总体安全性特点是什么?
• 最常见的不良反应为便秘、胃肠胀气、消化不良和 腹痛，通常在继续用药后缓解 • 临床试验中低于2%的患者因与本品有关的不良反应 而中断治疗
11
关于肝脏安全性， 立普妥有哪些特点？
• 肝酶升高通常是轻微、一过性的，并不需要中断治疗
• 具有临床意义的血清转氨酶升高(>正常上限3倍)的发 生率为0.8％
立普妥的全面调脂作用已表明：立普妥单药可有效治疗混合型高脂血症, 在产 品说明书中有关适应症部分也已明确列出
8
如何服用立普妥？
• 常用的起始剂量为10mg，每日一次
• 剂量调整时间间隔应为4周或更长
• 本品最大剂量为每天一次80mg • 可在一天内的任何时间一次服用
• 不受进餐影响
9
若用立普妥调脂治疗4-6周已达标， 以后维持量是多少？是否需长期治疗？
• 肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响
• 肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度
5
立普妥强效降脂作用的 作用机理是什么？
• 立普妥的平均血浆清除半衰期为14小时，明显优于其他他 汀类药物（2-3小时）。同时，立普妥的活性代谢产物作 用时间更可长达20-30小时，即对HMG-CoA还原酶的抑制作 用明显延长，这更是其他他汀类所不具备的
• 均与剂量相关并且都是可逆性的
ห้องสมุดไป่ตู้
12
关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项(1)？
• 开始治疗前应做肝功检查并定期复查。患者出现任 何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能。 转氨酶水平升高的患者应加以监测直至恢复正常。 如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减 低剂量或停用本品 • 过量饮酒和/或曾有肝病史患者慎用本品
【禁忌】 • 对本品所含的任何成份过敏者禁用 • 活动性肝病患者、血清转氨酶持续升高超过正常上 限3倍且原因不明者 • 肌病 • 孕期、哺乳期及任何未采取适当避孕措施的育龄妇 女禁用本品
22
立普妥主要的药物相互作用有哪些？
• 细胞色素P450 3A4抑制剂-血浆药物浓度增加，发 生肌病的危险性增加
24
规格与效期
• 10、20、40毫克/片。 • 效期3年 • 德国生产,大连分包装
25
THANK YOU
26
19
对伴有肾功能异常的患者， 可以服用立普妥吗？
肾功能不全,无需调整药物剂量: • 肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓 度及降脂效果无任何影响
20
特殊人群患者， 服用立普妥有特殊要求吗？
• 老年人：年龄70 岁以上的老年人,疗效及安全性与普通人群没有 区别 • 性别：女性药物血浆浓度与男性的不同（在女性，Cmax增加约20% 而AUC降低10%）。这些差异无临床显著性，因而对男性和女性的 降脂效果也无临床显著性差异
药物合用需注意骨骼肌安全性?
• 与下列药物合用可增加发生横纹肌溶解的危险性
如：环孢菌素，红霉素，克拉霉素，依曲康唑，酮 康唑，奈法唑酮，烟酸，吉非贝齐，其他纤维酸衍 生物或HIV蛋白酶抑制剂
18
立普妥致癌或致畸吗?
• 体外和动物体内研究都证实:
阿托伐他汀无致基因突变和致染色体畸变性。
阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响，也 无致畸性
立普妥 产品说明书 (2007年3月版)
1
学习要点
• 立普妥的药效学机制 • 主要药代动力学特点 • 总体安全性 • 肝脏和骨骼肌安全性 • 禁忌使用的临床情况 • 主要的药物相互作用
2
专业术语的缩写
• Cmax: 血浆达峰浓度 • Tmax:血浆浓度达峰时间
• AUC: 血药浓度-时间曲线下面积
• 氨氯地平：联合应用阿托伐他汀80mg和氨氯地平 10mg，在稳态浓度时，阿托伐他汀的药代动力学无 改变。
• 其它：与降压药物或降糖药物合用的临床试验中， 未发现有临床意义的药物相互作用
23
服药后出现肝酶升高 不到正常上限的3倍，如何处置？
• 在立普妥的产品说明书中明确指出：ALT持续升高（2次或以 上的检测）超过正常上限3倍以上时，应减低剂量或停药。因 此，对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床 医生依据病人的具体情况而决定
• 若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托 伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始
• 如临床上发生CPK水平超过正常上限10倍或确诊/疑诊横纹肌溶解症 时，必须停用阿托伐他汀 • 罕见情况下，阿托伐他汀可能影响骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病 ，可能进展为威胁生命的横纹肌溶解症，表现为CPK明显升高（超 过正常上限10倍以上）、肌球蛋白血症和肌球蛋白尿，导致肾衰
• T1/2: 血浆消除半衰期 • TC: 总胆固醇
• LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇
• TG: 甘油三酯 • HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇 • VLDL-C:极低密度脂蛋白胆固醇 • CK: 肌酸磷酸激酶
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立普妥(阿托伐他汀钙) 他汀作用机制
立普妥：HMG-CoA 还原酶抑制剂
减少肝脏胆固醇的合成
• 病人在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低 密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治 疗效果进行剂量的个体化调整 • 治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。 长期治疗可维持疗效 • 依据《中国血脂异常防治建议》中第四部分（治疗 进程监测），达标后即继续治疗并定期监测有关指 标。根据病人的具体情况确定是否进行剂量调整
• 若基线CPK水平明显升高（超过正常上限5倍），不应开 始治疗
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治疗期间,如何监测骨骼肌安全性?
• 剧烈运动会使CPK增加，不应测定CPK • 肌痛、抽筋或无力（尤当伴有不适或发热时）症状,应测定CPK。超 过正常上限5倍，应终止治疗 • 如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限， 也应考虑终止治疗
6
其他他汀类药物晚上服用，为什么 立普妥在一天的任何时间服用均可？
其机理在于：
• T1/2 长，母体药物及其活性代谢产物的作用时间长 （20--30小时） • 不受食物的影响 • 任何时间服用，其降低LDL-C的效果是一样的
7
混合型高脂血症患者, 是首选立普妥还是联合用药？
10-80mg/日：
• 总胆固醇 30％－46％，低密度脂蛋白胆固醇 41％－61％， 载脂蛋白B 34％－50％,甘油三酯 14％－33％, 不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇
• 儿童：尚无儿童人群的药代动力学资料
– 应由专科医生判断。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁) 患 有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者 – 推荐起始剂量为10mg/日。根据患者的反应和耐受性，剂量可增加至 每日80mg。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料
21
哪些患者不能服用立普妥？
LDL受体上调
VLDL的产生减少
LDL的代谢和清除增加
VLDL 转化成LDL的量减少
TC, LDL-C和TG减少
4
立普妥的主要药代动力学 (总结)
• Tmax 血药浓度达峰时间: 1- 2 小时 • T1/2 平均血浆清除半衰期：14小时 –活性代谢产物:邻羟和对羟 –对HMG-CoA还原酶抑制活性半衰期为 20-30小时 • 由肝脏的细胞色素酶 P450 3A4代谢，原药及代谢产物 主要从胆汁中排泄 ，< 2% 经尿排泄
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立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?
• 2.5％的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上 限3倍 • 有0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍
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对于骨骼肌安全性, 服用立普妥有哪些注意事项？
• 慎用于易感横纹肌溶解症的患者,应在治疗前测定CPK：
– 肾功能异常 -- 甲状腺功能低下 -- 个人或家族遗传性肌病史 -- 既往他汀或贝特类药物肌损伤史 -- 既往肝病史和/或大量饮酒 -- 对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易 感因素，来判断该项检查的必要性
• 禁忌: 活动性肝病患者、血清转氨酶持续升高超过 正常上限3倍且原因不明者
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关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项(2)？
• 肝功能异常：由药物引起的转氨酶升高通常在减量 或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正 常 • 对于血脂异常合并脂肪肝患者，应依据患者的肝功 能情况由临床医生根据具体病人具体分析的原则决 定治疗方案
10
立普妥的总体安全性特点是什么?
• 最常见的不良反应为便秘、胃肠胀气、消化不良和 腹痛，通常在继续用药后缓解 • 临床试验中低于2%的患者因与本品有关的不良反应 而中断治疗
11
关于肝脏安全性， 立普妥有哪些特点？
• 肝酶升高通常是轻微、一过性的，并不需要中断治疗
• 具有临床意义的血清转氨酶升高(>正常上限3倍)的发 生率为0.8％
立普妥的全面调脂作用已表明：立普妥单药可有效治疗混合型高脂血症, 在产 品说明书中有关适应症部分也已明确列出
8
如何服用立普妥？
• 常用的起始剂量为10mg，每日一次
• 剂量调整时间间隔应为4周或更长
• 本品最大剂量为每天一次80mg • 可在一天内的任何时间一次服用
• 不受进餐影响
9
若用立普妥调脂治疗4-6周已达标， 以后维持量是多少？是否需长期治疗？
• 肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响
• 肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度
5
立普妥强效降脂作用的 作用机理是什么？
• 立普妥的平均血浆清除半衰期为14小时，明显优于其他他 汀类药物（2-3小时）。同时，立普妥的活性代谢产物作 用时间更可长达20-30小时，即对HMG-CoA还原酶的抑制作 用明显延长，这更是其他他汀类所不具备的
• 均与剂量相关并且都是可逆性的
ห้องสมุดไป่ตู้
12
关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项(1)？
• 开始治疗前应做肝功检查并定期复查。患者出现任 何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能。 转氨酶水平升高的患者应加以监测直至恢复正常。 如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减 低剂量或停用本品 • 过量饮酒和/或曾有肝病史患者慎用本品
【禁忌】 • 对本品所含的任何成份过敏者禁用 • 活动性肝病患者、血清转氨酶持续升高超过正常上 限3倍且原因不明者 • 肌病 • 孕期、哺乳期及任何未采取适当避孕措施的育龄妇 女禁用本品
22
立普妥主要的药物相互作用有哪些？
• 细胞色素P450 3A4抑制剂-血浆药物浓度增加，发 生肌病的危险性增加
24
规格与效期
• 10、20、40毫克/片。 • 效期3年 • 德国生产,大连分包装
25
THANK YOU
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19
对伴有肾功能异常的患者， 可以服用立普妥吗？
肾功能不全,无需调整药物剂量: • 肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓 度及降脂效果无任何影响
20
特殊人群患者， 服用立普妥有特殊要求吗？
• 老年人：年龄70 岁以上的老年人,疗效及安全性与普通人群没有 区别 • 性别：女性药物血浆浓度与男性的不同（在女性，Cmax增加约20% 而AUC降低10%）。这些差异无临床显著性，因而对男性和女性的 降脂效果也无临床显著性差异