关于甲磺酸伊马替尼口服制剂生物等效性试验设计的几点考虑

关于甲磺酸伊马替尼口服制剂生物等效性

试验设计的几点考虑

Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄｙｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅｏｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ

收稿日期：２０１４－０７－１２修回日期：２０１４－０９－１１

作者简介：陈晓媛（１９７４－），女，博士，副研究

员，主要从事抗肿瘤药物临床研究与评价

通信作者：陈晓媛

ＭＰ：１５９０１２７２６８０

Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉａｏｙｕａｎ７４１１＠ｇｍａｉｌ畅ｃｏ

陈晓媛１，杨　劲

２

（１畅国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京　１０００３８；２畅中国药科大学，南京　２１０００９）

ＣＨＥＮＸｉａｏ－ｙｕａｎ１

，ＹＡＮＧＪｉｎｇ

２

（１畅ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｃｈｉｎａ

ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ；２畅ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕ－ｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｇｊｉｎｇ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）

摘要：人体生物等效性试验是支持仿制药上市的主要临床依据。抗肿瘤药物生物等效性试验有其特殊性，需要结合产品特点、研究目标以及临床可操作性等综合考虑。小分子靶向药物具有与传统细胞毒类药物不同的安全有效性特点，也

使得其生物等效性设计有所不同。伊马替尼作为首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其化合物专利已到期成为可仿制产品。本文结合该品种审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。关键词：甲磺酸伊马替尼；生物等效性；抗肿瘤ＤＯＩ：１０畅１３６９９／ｊ畅ｃｎｋｉ畅１００１－６８２１畅２０１４畅０９畅０２９中图分类号：Ｒ９７９畅１；Ｒ９５４ 文献标志码：Ｃ文章编号：１００１－６８２１（２０１４）１０－０８４０－０４

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｔｅｓｔｓａｒｅｐｒｉｍａｒｙｃｌｉｎｉｃａｌｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｐｐｒｏｖａｌ

ｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓ．Ｔｈｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｔｅｓｔｓｏｆａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｐｏｓｓｅｓｓｐａｒｔｉｃｕｌａｒｉｔｉｅｓ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｄｕｃｔｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｃｌｉｎｉ－ｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｏｂｊｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｐｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｔｏｂｅｔａｋｅｎｉｎｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｆｏｒｄｅｓｉｇｎｏｆｓｔｕｄｙｐｒｏｔｏｃｏｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｄｒｕｇｓａｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｃｙｔｏｔｏｘｉｃｄｒｕｇｓｏｎｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅ－ｎｅｓｓ，ａｃｃｏｒｄｉｎｇｌｙ，ｍａｋｉｎｇｉｔｓｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｄｅｓｉｇｎｄｉｓｔｉｎｃｔｆｒｏｍｏｔｈｅｒｓ．Ｉｍａｔｉｎｉｂｉｓｔｈｅｆｉｒｓｔｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｌｉｓｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄｐａｔｅｎｔｈａｓｅｘｐｉｒｅｄｔｏｂｅｃｏｍｅｇｅｎｅｒｉｃｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｐｒｏｂｌｅｍｓｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｒｕｇｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｅｄｇｕｉｄａｎｃｅａｂｒｏａｄｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄａｎｄａｎａｌｙｚｅｄ，ａｎｄｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｏｎｂｉｏ－

ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｔｅｓｔｄｅｓｉｇｎｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｗａｓｅｌａｂｏｒａｔｅｄ，ｈｏｐｉｎｇｔｏｐｒｏｖｉｄｅ

ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｐｒｏｄｕｃｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｅｒｓｏｎｎｅｌ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ；ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ；ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｄｒｕｇ甲磺酸伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｇｌｉｖｅｃ溍）是一种针对

ＢＣＲ－ＡＢＬ靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓｉｎｈｉｂ－

ｉｔｏｒｓ，ＴＫＩ），通过抑制细胞增殖的信号传导发挥作用。该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于２００１年首次获准在美国上市，也是首个批准上市的ＴＫＩ类药物，目前已经在全球多个国家批准上市。中国也在２００２年批准进口，商品名：格列卫溍。剂型包括：胶囊剂（５０，１００ｍｇ）、片剂（０畅１，０畅４ｇ），适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病（ＣＭＬ）、胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。该化合物专利于

２０１３－０４－０３到期，成为可仿制药品，已经有多家申报并有国产品种获准生产，为患者提供了更为价廉的选择。

对于注册分类６口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药上市的主要临床依据。由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计不同于其它适应症领域的药物。本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。

１　受试人群的选择

抗肿瘤药物通常具有较为明显的不良反应，故多以患者为受试对象。近年来上市的小分子靶向药物作用机制与传统细胞毒类药物不同，毒性相对较轻，故也有采用健康志愿者进行低剂量单次给药的药代动力学或生物等效性研究。目前对于伊马替尼生物等效性试验的受试人群选择存在不同意见，ＦＤＡ指南强调以ＣＭＬ或ＧＩＳＴ患者为试验对象［１］，ＥＭＡ审评部门则可以接受健康志愿者［２］。诺华公司在格列卫研发过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究（片剂和胶囊剂）、药物相互作用研究等［３－４］。尽管伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性，即使是治疗剂量下单次给药也可观察轻度的恶心、呕吐不良反应。而且，伊马替尼临床前致突变、致畸性、致癌研究中均观察到阳性结果。为避免健康受试者遭受不必要的损害以及相关的伦理问题，建议尽可能选择患者作为受试对象，这也有利于收集临床疗效信息，进行ＰＫ／ＰＤ分析，进行临床疗效的等效性判断。

当选择患者作为受试对象时，需要考虑患者的治疗获益需求和实际操作的方便性。显然，仅给予单次剂量并设置较长空白清洗期可能不利于患者治疗，引发伦理问题。伊马替尼临床治疗目前多主张剂量滴定给药方式：起始剂量４００ｍｇ，如果没有严重药物不良反应且如果血象许可，允许从４００ｍｇ・ｄ－１增加到６００ｍｇ・ｄ－１，或从６００ｍｇ・ｄ－１增加到８００ｍｇ・ｄ－１，以获得最大疗效。因此ＦＤＡ建议选择给药剂量稳定在４００ｍｇ的患者，在多次给药达稳态后取血样进行检测。小分子靶向药物的疗效与稳态下血药浓度水平能否达到有效抑制靶点的程度密切相关，因此，稳态后的暴露水平的等效性结论，能更好地预测两制剂临床治疗等效。

选择患者作为受试对象时还需设置更为严格的入排标准，以免影响结果的评价。例如，伊马替尼会影响肝功能，并需依据肝功能损害情况进行剂量调整，故试验需排除肝功能不全患者，且试验过程中必须严格监控患者的肝功能。伊马替尼是ＣＹＰ３Ａ４的底物，试验中还需避免合用ＣＹＰ３Ａ４的诱导或抑制剂的情况。

２　总体设计

以健康志愿者为受试对象时，整体设计与一般药物相同，采用单剂量、两阶段、自身对照、交叉试验设计。该产品目前有胶囊和片剂两种剂型上市，并有多个规格，如需比较不同规格、不同剂型的生物等效性，宜采用多阶段交叉设计。受试者随机分为两组给药序列，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应留有足够长的清洗期时间。

根据原研产品数据，伊马替尼的消除半衰期约为１８ｈ，其活性代谢产物半衰期为４０ｈ，７ｄ内约可排泄所给药物剂量的８１％，为避免前一周期的携带效应，清洗期宜设为１０～１４ｄ。取样时间点则可以伊马替尼原型药半衰期计算，以３～５个半衰期为宜。

当以患者为受试对象时，宜采用多剂量、两阶段、自身对照、交叉试验设计。同样将患者随机分成两组，每组采用不同的给药序列。如前所述，由于患者治疗过程中不能中断给药治疗，故不设定清洗期。为了消除前一种制剂对后一种制剂的影响，可以采用如图１

所示的给药方案。

图１　以患者为试验对象的多次给药示意图

Ｆｉｇｕｒｅ１　Ｆｉｇｕｒｅｆｏｒｍｕｌｔｉ－ｄｏｓｅｏｆｄｒｕｇｇｉｖｅｎｔｏｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓ

图１中所示给药方案，虽然没有中断给药，但是两次采血之间间隔长达１０ｄ，也可以达到清洗期的目的。两组中一组按图示给药，另一组采用同样的方式，只是第一周期服用受试制剂，第二周期服用参比制剂。

以患者为试验对象时，多次给药达稳态后，采血时间只需要包含一个给药间隔２４ｈ即可，不需要采集