钠离子钾离子通道阻滞剂

1970s，作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常

吸收与代谢特点



本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有 相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
钠、钾离子通道阻滞剂的对比
钠通道阻滞剂 心律失常治疗 抑制Na+内流 抑制心肌细胞AP振幅和频率 减慢传导 延长有效不应期
钾通道阻滞剂
心律失常治疗 抑制K+外流 延长动作电位时程 复极化抑制
I 类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普鲁帕酮
III 类 钾通道阻滞剂 盐酸胺碘酮
钾通道阻滞剂代表药物
胺碘酮




动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂 毒
动物毒素

动物毒素大多是有毒动物毒腺制造的并以毒 液形式注入其他动物体内的蛋白类化合物， 如蛇毒、蜂毒、蝎毒、蜘蛛毒、蜈蚣毒、蚁 毒、河豚毒、章鱼毒、沙蚕毒等以及由海洋 动物产生的扇贝毒素、石房蛤毒素、海兔毒 素等。毒液中还会有多种酶。
急求常识
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Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离 子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞 的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼 丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。 Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离 子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心 律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。 Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠 通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传 导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动 形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。 如：普罗帕酮，氟卡尼。
窦性心律

人体右心房上有一个特殊的小结节，由特 殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自动 地、有节律地产生电流，电流按传导组织 的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起 心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳 就是从这里发出的，这就是“心脏起搏 点”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动 1次，在医学上称为“窦性心律”。所以， 心脏正常的跳动就应该是窦性心律。
1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁
羟甲基
HO CH3O
奎核碱环
9 H 8
N
2
4
N
3 H
H2SO4
2
H 2O
喹啉环
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇
• 金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。 • 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。
奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。 用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心 房扑动，作用最强。 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、 偶有晕厥或猝死。
硝酸酯类药物的对比
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsidomine

硝普钠 sodium nitroprusside
吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～4min即可起效，持续 有效时间为6～7 hr；疗效可靠，首过效应较低；比硝酸甘油 作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集 的作用，可预防血栓的形成。
美西律的合成路线
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ib） --治疗各种室性心律失常 局部麻醉药 --作用机制相似、作用部位不同

苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 --抑制 出现的触发活动 --改善 伴发的传导阻滞 抗癫痫药物

1.3 Ic类钠通道阻滞剂
普罗帕酮
氟卡尼

• 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物； • 在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较 安全； • 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室 颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽 固性阵发性心动过速有效。
胺碘酮的发现

1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
窦性心律不齐




呼吸性窦性心律不齐是窦性心律不齐中最常见的 一种。多发生于儿童、青年及老年人，中年人较 少见。 窦房结的频率每分钟60～100次，但有25%的青 年人心率为50～60次/分，6岁以前的儿童可超出 100次/分，初生婴儿则可达100～150次/分。 非呼吸性窦性心律不齐较少见，具体原因还不十 分清楚，有人认为与生气、情绪不稳定、或使用 某些药物（如洋地黄，吗啡等）有关。 窦性心动过缓如心率不低于每分种50次，无症状 者，无需治疗。

硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂， 作用迅速，5min起效。
体内代谢
在肝脏内代谢生成SIN-1 然后经碱催化与分子氧反应 自发释放出NO分子

主要学习内容
重点药物 --硝酸甘油 NO供体药物的作用机制

奎尼丁的代谢反应
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂—盐酸美西律
• 1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物， • 1972年发现其抗心律失常作用。 • 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。 • 药用外消旋体。 • 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋 地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质， 可以有效地扩张血管（静脉血管），降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分 子，为治疗心绞痛的主要药物。
心绞痛的治疗途径
心肌急剧的暂时性缺血、缺氧，是冠 心病的常见症状。 增加心肌供氧（主要） 减少心肌缺氧 扩张冠状动脉

硝酸甘油的作用机制
代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。
B. 鉴别反应

加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢 钾加热生成恶臭的丙烯醛气体
硝酸甘油的生物转化和代谢
硝酸甘油 甘油二硝酸酯
甘油单硝酸酯
尿液, 胆汁
排出体外
甘油 CO2 极性化合物 糖原, 蛋白质, 脂质, 核苷
临床应用及特点


治疗心绞痛。
也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。 –能引起偏头痛
代表药物：硝酸甘油
A. 理化性质
R ONO2
-
OH
R
OH + NO3-
常温下为油状液体，低
温固化，有一定的挥发性
H R ONO2
- OH
R
+ NO3- + 2O H
和吸水性，过热和光照都
H
会分解----避光保存。
R
- OH
ONO2
R O
H
+ NO3- + 2O H
在中性和弱酸性条件下相对稳定。 在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取

药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜 或舌下含服或静脉注射给药。 –吸收快，起效快(1-2min)，持续10-45min

硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继 续服用该类药物仍然有效。
有机硝酸酯类

经典的血管扩张剂
--包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 --亚硝酸硫醇酯等
早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 需吸入给药，副作用较大
一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中 在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 NO也称为内皮舒张因子（EDRF） 有效扩张血管（静脉血管）降低血压

NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶 NO NO供体 GTP cGMP 激活 cGMP蛋白激酶 肌凝蛋白 去磷酸轻链肌凝蛋白 血管松弛扩张 缓解心绞痛等疾病
分解出NO 扩张气管平滑肌 推测 --许多内源性物质通过NO起作用

硝酸甘油
阿尔佛雷德•诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel）生于1833年10月21，只读过一年正 规小学 1850s诺贝尔为自己确定的课题是寻求一种安全的引爆装 置 1864年他在瑞典第一次获得了硝化甘油的引爆装置－雷 管的专利权，完成了他的第一项重大发明 1867年他把产于德国北部的多孔的硅藻土与硝化甘油混 合制成了两种固体炸药 诺贝尔晚年患心脏病，又受风湿病的折磨。好像命运故 意跟这位大发明家开玩笑一样，他经常服用的扩张血管 的药物，就是与他一生事业休戚相关的硝化甘油


防止毒液扩散：用布带、绳子等扎紧伤口上方， 注意止血带不要松，但只能使用2小时，否则造成 所扎紧部位远端缺血性坏死。也可每隔15－20分 钟松开l－2分钟。 除去毒液：可用清水或氨水彻底冲洗，也可用1： 5000高锰酸钾溶液冲洗。 中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。 局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类 固醇和血容量扩充剂以治疗中毒性休克。用抗菌 素预防感染；注射破伤风抗毒素以防破伤风。

抗心律失常药分类
I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普 鲁帕酮 II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞 剂） 盐酸胺碘酮 IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓

局部麻醉药 抗心率失常药

钠离子通道
心肌细胞
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类


NO重要性Hale Waihona Puke Baidu
作用广泛，在心血管、免疫、神经等系统 具有重要的生理功能； NO是第一个发现的气体信使分子，对今后 其它信使的发现有重大的启示作用； NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值 和应用前景（糖尿病、高血压、癌症、毒 瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、 厌食…）。

NO在体内的合成及作用
理化性质

稳定性
--固体盐酸盐避光密闭贮藏，三年不分解 --水溶液发生降解 --有机溶液稳定性比水溶液好

鉴别反应
--羰基反应（成黄色的苯腙沉淀） --加硫酸微热、分解、氧化产生碘蒸气
同类药物
主要学习内容
重点药物 --盐酸美西律 --盐酸胺碘酮 钠、钾离子通道药物的 作用和分类

第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs

其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物



单硝酸异山梨醇 硝酸异山梨酯 isosorbide mononitrate isosorbide dinitrate 硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠 道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min 起效，持效约1h。 进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有 活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达 100%。 可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的 治疗、预防与急救。
第三节 钠、钾通道阻滞剂
Sodium & Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂

钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道， 在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。 钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢 传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的 抗心律失常作用。

1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin

硝酸异山梨酯 （消心痛） 丁四硝酯 isosorbide dinitrate erythrityl tetranitrate
共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞 痛作用明显。 erythrityl tetranitrate作用时间较长； isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血 脑屏障，有头痛的不良作用。
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
二、钾通道阻滞剂

钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前 发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、 血液及腺体等细胞。 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外 流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡
简介

一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气 体分子。
NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子， 临床上治疗心绞痛的主要药物。 1992年被Science杂志评为当年的明星分子 1998年药理学家Furchgott R. F.、Ignarro L. J.和 Murad F.因发现NO是心血管系统的信使分子而荣 获诺贝尔生理医学奖