肝衰竭和人工肝研究进展

肝衰竭诊疗进展

浙江大学医学院附属第一医院

传染病诊治国家重点实验室

李兰娟

肝衰竭是在多致病因素作用下，肝脏在短期内发生大块或亚大块坏死所致的肝脏功能衰竭综合症，主要表现为凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等复杂的临床症候群。肝衰竭的发生机制尚不十分清楚，其死亡率高，治疗仍是世界性难题。2006年中华医学会感染病分会及肝病学分会联合推出了《肝衰竭诊疗指南》，但临床应用上仍有误诊误治的情况发生。近年来，肝衰竭在研究方法学及治疗方面取得了一些进展，代谢组学作为系统生物学的一个很重要的研究方法，为后组学时代服务于肝衰竭的研究提供了一个全新的技术平台。人工肝技术也日趋成熟，也广受医学界的热宠，作为治疗肝衰竭的重要手段。

一、肝衰竭诊断进展

1 肝衰竭定义变迁

1970年，Trey等提出“暴发性肝衰竭(Fulminant hepatic failure, FHF)”的概念，认为其是一种具有潜在可逆性的综合征，其定义包括既往没有肝病史，出现首发症状8周内发生肝性脑病，由严重肝损害所致。该标准的不足之处包括从何时（首发症状或黄疸）开始计算至肝性脑病发生的时间不明确，凝血酶原时间（PT)、颅内压测定等与肝衰竭预后密切相关的指标未被纳入肝衰竭的诊断标准，印度和亚洲一些国家描述的亚急性肝衰竭并不符合与西方国家所提出的FHF 的经典定义或亚型等。在此后，多位学者陆续对该定义作了一些修订。1996年，在印度召开的国际肝病研究协会专题委员会提出了新的肝衰竭标准，将急性肝病引起的肝衰竭分为“急性肝衰竭（AHF）”和“亚急性肝衰竭(SAHF)”，AHF是起病4周内出现的肝衰竭，以肝性脑病为主要特征，SAHF是起病第5周～24周出现的肝衰竭，以腹水或肝性脑病为主要特征。该诊断的前提是既往无肝病基础。应注意的例外是，先前有肝病史，又重叠发生病毒、药物或毒物性肝炎、Wilson 病等，仍可诊断为AHF。2005年美国肝病研究协会在急性肝衰竭处理意见中将急性肝衰竭定义为病程小于半年，既往无肝病基础，出现凝血功能障碍和/或肝性脑病表现[1]。在我国，病毒性肝炎引起的肝衰竭长期以来称为重型肝炎，2000

年全国病毒性肝炎会议上将其分为急性重型、亚急性重型和慢性重型肝炎三种。但我国重型肝炎诊断标准尚不够完善，亦未能走向世界，进行国际交流。为适应临床工作需要，规范我国肝衰竭的诊断和治疗，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织国内有关专家，于2006年制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》[2]。指南中指出肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可被分为四类：急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF）、慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）。急性肝衰竭的特征是起病急，发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群；亚急性肝衰竭起病较急，发病15日～26周内出现肝衰竭症候群；慢加急性（亚急性）肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿；慢性肝衰竭是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。该指南最为全面和广泛地反映了肝衰竭的临床诊疗现状，并突出了以下特色：在我国首次从肝衰竭而不是重型肝炎角度制定指南，从而拓宽了视野，突出了实用性；始终遵循了循证医学的原则，即只要可能，推荐意见均有文献依据，并将证据分为3个级别，4个等级；反映了国内外肝衰竭研究的最新进展，针对本领域争议较多的特点，尽量求大同，存小异，力求反映当前学术界的最新共识。

2 肝衰竭的临床诊断

肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。

（1）急性肝衰竭：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分）并有以下表现者：①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；②短期内黄疸进行性加深；③出血倾向明显，PTA≤40％，且排除其他原因；④肝脏进行性缩小。

（2）亚急性肝衰竭：起病较急，15日至26周出现以下表现者：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；③凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度≤40%

并排除其他原因者。

（3）慢加急性（亚急性）肝衰竭：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。

（4）慢性肝衰竭：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿。诊断要点为：①有腹水或其他门脉高压表现；②可有肝性脑病；③血清总胆红素升高，白蛋白明显降低；④有凝血功能障碍，PTA≤40%。

肝衰竭从诊断上并不是很难，但也有不典型临床表现导致误诊的情况，以其他疾病误诊为肝衰竭者为多，绝大多数是因为全身的系统性病变导致肝脏病变表现导致误诊为肝衰竭。近几年文献报道就有AIDS合并马尔尼菲青霉病、金葡菌败血症、伤寒、艾滋病脑病、钩体病、甲亢危象、HELLP综合征、疟疾、血色病等病首先误诊为重型肝炎（肝衰竭），但经过病程进展疾病得到再认识而确诊。尤其在肝性脑病的诊断上要注意与酒精戒断综合征、低血糖昏迷、低钠性脑病、脑出血、慢性酒精中毒Wernicke脑病、尿毒症酸中毒等鉴别，临床工作中易误诊。同时，在处理其他疾病的时候也要想到肝衰竭的可能，四川曾有报道一例以精神错乱为首发症状的急性肝衰竭，入院时以精神错乱诊为精神病，当时无黄疸、后出现进行性黄疸加深、凝血时间延长而得以诊断急性肝衰竭、肝性脑病，但因病情进展迅速抢救无效而死亡。

3 肝衰竭预后的判断

影响肝衰竭预后的因素有多种，文献报道PTA、胆碱酯酶、总胆固醇、甲胎蛋白、白蛋白、动脉血乳酸、血清Gc蛋白、铁蛋白等指标均对预后有预测价值，检测这些生化指标代表了肝衰竭的不同侧面。甲胎蛋白是肝细胞再生的标记物，铁蛋白是细胞坏死的标记物，Gc蛋白清除则与多器官衰竭的部分修复有关。除以上指标外，也有众多的预后预测模型，有代表意义的是Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分、King’s 预测系统（KCH）及目前最广泛使用的MELD评分系统。研究显示MELD评分预测实用性和可靠性优于其余系统，故已广泛应用在评价内科治疗和人工肝治疗的效果、肝移植供肝的分配及用于肝移植术前评估手术后的死亡率。但MELD评分未包括任何临床症状的判断，对合并严重门脉高压、顽固性腹水以及肝性脑病的患者MELD评分没有显示其特殊性。有研究指出血清钠可以用来准确评估肝硬化伴肝衰竭患者的预后，且客观，容易获