心力衰竭治疗中ACEI和ARB的选择和应用

心力衰竭治疗中ACEI和ARB的选择和应用

郭静萱，北京大学第三医院心内科，100083

Framingham研究显示，男性心力衰竭(简称心衰)患者2年死亡率37%,6年死亡率高达82%[1]。随着对充血性心衰机制认识的不断深入，现在认为导致心衰发生发展的基本机制是心室重塑。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的过度活化在心肌重塑中起关键作用，故血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)作为两大神经内分泌抑制剂在心衰治疗中的地位越来越突出。

一、ACEI在慢性心衰中的临床应用

ACEI在心肌梗死和慢性心衰中的应用已走了20年的路程，“ACEI是慢性心衰治疗的基石”——这个重要观念是世界心脏病之父Braunwald教授于2000年给予ACEI的再次肯定和强调。ACEI治疗充血性心衰有两种机制：可抑制RAAS，对循环和组织RAAS均有作用；还可抑制缓激肽降解，提高缓激肽水平。1987年，首项用ACEI治疗心衰的CONSENSUS 研究证实，ACEI类药物可使心衰所致死亡率降低27%[2]。从CONSENSUS到SOLVD-T、V-HeFT Ⅱ、SA VE及SOLVD-P,20年来已有30余项临床试验(不包括急性心肌梗死)评价了ACEI对充血性心衰的作用，一致证实ACEI在慢性心衰患者改善左心室功能，缓解症状，提高运动耐受性，降低死亡率方面均有明显效果，并且即使在重度心衰患者中也是安全的。32项试验的汇总分析显示ACEI治疗心衰，可使心衰死亡率或住院率下降35%，总死亡率下降23%，心衰死亡率下降31%，致命性/非致命性心肌梗死下降20%。以上ACEI大型临床试验的证据确立了ACEI在治疗心衰中的地位。2005年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏地学会(AHA)慢性心衰指南和2005年欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南均建议将ACEI作为治疗左心室收缩功能减低[左心室射血分数(LVEF)低于40%～45%]患者的一线药物(Ⅰ，A)。ACEI是从心衰高危人群(阶段A)、前临床心衰(阶段B)、临床心衰(阶段C)和难治性心衰(阶段D)这4个阶段都推荐应用的药物[阶段A(Ⅱa，A)，阶段B、C、D(Ⅰ，A)]。全部NYHAⅠ～Ⅳ级心衰患者(Ⅰ，A)(包括所有慢性收缩性心衰患者和无症状的左心室收缩功能异常患者)也都必须无限期地终生服用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受。

然而在全球都存在ACEI使用剂量不足的现象，已明确诊断为心衰的患者中，只有不足一半的患者使用ACEI，并且使用剂量只是临床试验中靶剂量的25%～50%。其原因主要是过分担心ACEI的副作用，如低血压和肾功能损害等，我国也是如此。根据中华医学会心血管病学分会对全国各地41家医院1980、1990和2000年三个全年段10 795例心衰住院患者回顾性调查资料显示，ACEI使用率分别为14.0%、26.4%和40.4%，虽然有明显增加趋势，但在2000年仍小于50%。

给药方法和原则如下。

1. 尽早应用：指南中规定，所有左心功能不全者(无论是否有症状)均应使用ACEI；伴水肿者可合用利尿剂。所有慢性充血性心衰的患者，无论是否有症状，只要LVEF＜45%，或左心腔已增大，都需应用ACEI。应用时从极小剂量开始，逐渐加量。

2. 足量应用：指南中指出心衰中ACEI的应用为，从小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量，如卡托普利6.25 mg,2次/d至150 mg/d，依那普利2.5 mg,2次/d至40 mg/d；ACEI 的靶剂量并不是根据患者治疗反应决定的，只要患者能耐受，争取能达到循证医学的靶剂量，达到最大耐受的靶剂量后应长期服用，以继续缓解症状和降低心血管事件的危险，切勿轻易撤药；在临床应用中，ACEI起效常有延迟现象(如1～2个月)，不要过急。

国内外临床实践中小剂量应用现象十分普遍，以为小剂量也同样有效而且更好，这是一种误解。研究已证实，在衰竭的心脏组织中，ACE m-RNA、ACE的活性和AngⅡ水平均显著增加，而组织中的ACE比循环中的更难抑制，这提示在临床上对组织中ACE的抑制需要更大剂量的ACEI，以减少组织中AngⅡ的含量。大剂量较之小剂量对血流动力学、神经内

分泌、症状和预后产生更大作用。赖诺普利治疗和生存评价研究(ATLAS)对 3 164例LVEF≤30%的慢性患者观察了近4年，赖诺普利中、大剂量治疗组(32.5～35 mg/d)死亡和全因住院的复合终点较小剂量组(2.5～5.0 mg/d)降低12%，心衰住院率降低24%；而耐受性两组相同[3]。因此应该尽量将ACEI的剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量。目前认为20%的心衰患者治疗无效是因为ACEI剂量不足所致。

3. 维持应用：指南强调，一旦ACEI剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应终生使用。ACEI的良好治疗反应通常要到1～2个月或更长时间才显示出来，但即使症状改善并不明显，仍应长期维持治疗，以减少死亡或住院的危险性。撤出ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。临床上多例患者因严重心衰经应用ACEI、利尿剂和β受体阻滞剂治疗后病情明显改善，心脏大小和EF恢复正常，自以为心脏病已愈而自行停用ACEI等药物，半年到1年后病情又严重恶化，再次就诊才发现心脏再度扩大，EF明显减低。

4. 对不良反应的正确认识：ACEI的不良反应，临床最多见的是咳嗽，少见的是血管性水肿，还有高钾血症，已有肾功能损害的会加重肾功能受损以及低血压。某些医生常因顾虑血肌酐和血钾会升高，而不敢使用或加量应用ACEI。临床试验证实，ACEI在肌酐<3 mg/dl，肌酐清除率>30 ml/min是心衰治疗的适应证。心内科患者中，肾功能失代偿者一般发生在晚期心衰中，而血钾的升高往往是在肾功失代偿时易伴发。当然心衰中ACEI的使用应尽量遵循从小剂量始，1～2周递增剂量的方法，无症状左心室功能异常、轻度心衰及住院患者可较快上调剂量。每次加量前，检查肾功、血钾。如肌酐有升高趋势，适当减缓加量速度。此外，伴慢性肾功能不全者在使用ACEI初期，可能会有血肌酐的暂时升高，此时也不要轻易停止用药，因为肌酐的轻度上升正提示ACEI对肾脏的保护作用。在ATLAS试验中大剂量ACEI组血肌酐增加程度比小剂量组高，但两组内血肌酐增加大于10 mg/L者无差别[3]。故肾功能轻度受损不是ACEI达靶剂量的禁忌，但肌酐升高患者需要密切观察血钾和肌酐变化情况。

二、ARB在慢性心衰中的应用

RAAS的病理生理作用及ACEI的深入研究，认识到循环状态RAAS与ACEI急性作用有关。ACEI的研究成果使心衰等进入“神经-内分泌新阶段”，但是临床上ACEI导致的顽固性咳嗽、血管神经性水肿、血钾和肌酐浓度升高、妊娠妇女及双肾动脉狭窄者禁用等，成为限制ACEI临床应用的问题。此外，长期应用ACEI后，组织局部和血浆中血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的水平会逐渐恢复到原有水平，可导致ACEI的获益减少。过高浓度Ang Ⅱ的不利作用主要通过AT1受体介导，而受体介导其拮抗作用，目前发现ARB在阻断A T1受体的同时，增加的Ang Ⅱ与AT2受体结合，可激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。

近年ARB在心衰治疗方面的研究包括4个大的临床试验和一些小的试验，主要有ELITE Ⅱ、Val-HeFT、V ALIANT、RESOLVD、ARCH-J、CHARM、I-PRESERVE等。这些研究均表明ARB对心衰患者在降低死亡、心血管死亡、心血管事件，改善预后方面有显著效果，即使与ACEI比较大多数也得到了非劣势的结果，为我们在心衰患者中使用ARB提供了很多有力证据。故在2005年美国和欧洲心衰的治疗指南指出ARB和ACEI对于慢性心衰的死亡率和发病率减低似乎具有类似效果(Ⅱa，B)，在有心衰或左心功能不全迹象的急性心肌梗死中ARB和ACEI对死亡率降低具有类似或等同的效果(Ⅰ，A)。

给药方法上ARB也是小剂量开始，逐渐加量致靶剂量。需指出的是，ARB并非不会引发咳嗽的ACEI，这两类药物的作用机制并不完全相同。ARB虽然不良反应较少，但仍可产生低血压、高血钾及肾功能恶化，用时仍需小心。

三、ACEI和ARB的比较和联合

理论上ARB对AT1有更强的阻断作用，伴随有A T2的刺激加强，并避免了ACEI的逃逸现象。但在临床试验对两种药物的比较中，ARB并未表现出优势。ELITE研究[6]比较氯