胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（胰岛素敏感性）

一：什么是胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。

在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。

胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。

二：胰岛素抵抗的形成原因

导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。

除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。

另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。

三：?胰岛素抵抗的监测方法

1.正常血糖胰岛素钳夹技术

正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT），是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率而使血糖稳定在基线水平。在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌，即阻断内源性葡萄糖一胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。具体方法为:空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛素的值，静滴胰岛素1. 5mU·kg-1·min-1，l0min，使血胰岛素水平维持在100mU/ L，保持此速率不变，然后静滴2%的葡萄糖(2mg ·kg-1·min-1')，每隔5 min 监测血糖一次，并用Harvard泵调整葡萄糖的输注速率(glucose infusion rate; GIR)，以外源性胰岛素钳制血糖于正常水平(5.

2±0.1mmol/L)，持续60min。血胰岛素浓度在50mU/L，以上能抑制90%肝脏内源性葡萄糖生成，因此钳夹试验中当达到高胰岛素稳态时外源性葡萄糖输注率（GIR）等于外周组织的葡萄糖利用率（M 值），此时GIR可作为评价机体胰岛素敏感性的指标，这就是胰岛素敏感性指标，应用较普通。

2.胰岛素抑制试验

胰岛素抑制试验(insulin suppression test; IST)由Shen等在1970年首先提出，方法是给受试者静脉注射普蔡洛尔5mg,5min后用输液泵恒定输注由普蔡洛尔、肾上腺素、葡萄糖和胰岛素组成的混合液，以抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌。在这种稳定状态下，血浆葡萄糖浓度直接反映组织对外源性胰岛素的敏感性。1977年Harano等对IST进行改良，提出用生长抑素代替普萘洛尔和肾上腺素，理由是普萘洛尔和肾上腺素可引起受试者心率减慢、血压升高和血液重新分布等副作用，且肾上腺素可使脂肪分解，对胰高血糖素和生长激素分泌抑制并不充分;而生长抑素能充分抑制糖原分解，抑制胰岛素、胰高血糖素和生长激素的分泌，对脂肪代谢没有直接影响，不引起心血管反应。故用生长抑素更为安全、可靠，IST是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。

3.微小模型法

微小模型技术(MMT)是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数(ISI)和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能(SG)。但不是口服葡萄糖，而是静脉注射一个剂量的葡萄糖。接着频繁地检查血糖和血胰岛素约30个样品，故称为频繁采血的静脉葡萄糖耐量试验。根据葡萄糖和胰岛素的动力学关系(血浓度曲线)求得ISI。如果受

试者β细胞功能过低，则需在注射葡萄糖前注射1次D860或胰岛素。否则胰岛素曲线太低，计算将出现误差。具体方法为早晨空腹作试验(禁食l0h后)。先平卧休息30min，左右肘腕部各保留一个静脉通道，一侧用于给葡萄糖，另一侧用作采血样。注射葡萄糖按0.3g/kg计算，对β细胞功能反映较差者在给葡萄糖20min后注射0. 3g甲苯磺丁脲钠，对完全无β细胞功能者注射一剂外源胰岛素75mU/kg。采血时间最初3h内共采30个血样，将各点数据输人电脑计算出ISI及SG。后来Steil等对微小模型技术进行改良，将采血样本数减少至12次，并且与标准方法相关性良好，陈家伟(1996)减少为14个。经对照分析认为，减少样本不明显影响测定结果，SG是指机体不依赖于胰岛素自身对葡萄糖的代谢能力，当SG降低时即葡萄糖的代谢能力明显降低就会引起临床意义上的糖耐量异常，甚至引起2型糖尿病的发生。

? ? ??正常人及非糖尿病高血压病患者胰岛素敏感指数(用以测定胰岛素敏感性)、与胰岛素对葡萄糖的急性应答之间(0~19min)存在着双曲线的相关关系，当胰岛素敏感性下降时，为了维持血糖浓度的正常，胰岛素分泌必需有较大幅度的增长。但是，当β细胞不再能继续高水平分泌胰岛素时 (即β细胞功能受损)，伴随有代偿性高胰岛素血症的胰岛素抵抗将转变成为葡萄糖耐量减低。因此，在最小模型技术中，第一时相(0~19min)胰岛素分泌不仅是整个多样本静脉葡萄糖耐量结合试验中胰岛素分泌的一个重要组成部分，且它还可能是一个早期说明胰岛β细胞功能障碍的一个指标。

4.葡萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线

? ? ??此类方法的共同优点是与阻断葡萄糖一胰岛素反馈法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制;与激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄糖耐量试验((OGTT)比较(如MMT)，是更符合生理性的实验，一般生理情况下，葡萄糖是在胃肠道间接和在血液循环中直接作用于胰腺，引起胰岛素分泌，而静脉葡萄糖耐量试验就没有了葡萄糖在胃肠道间接引起胰岛素分泌的作用;与基础状态法比，OGTT的数学模型包含的信息较多。

5.胰岛素糖耐量试验

胰岛素糖耐量试验(ITT) 1977年由Alford首先提出。方法是：将导管插入手臂静脉，将手臂放入40%-50%恒温箱中，使血动脉化，t为0分钟时，按0. lU/kg快速静注短效胰岛素，t为0, 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30分钟时共9个时间点取血样测葡萄糖浓度，ISI=0.693/T1/2 (T1/2为3~30min血糖曲线的斜率)在应用中，人们对ITT的可靠性提出疑问，因为试验中胰岛素诱导血糖下降导致胰高糖素和儿茶酚胺等分泌对抗调节反应。经研究发现这种对抗调节反应发生在静注胰岛素后15~20min，低血糖症也多发生在20min后。1994年Gelding提出小剂量短时对ITT加以改良，胰岛素的量由0. lU/kg改为0. 05U/kg，试验时间由30min缩短至15min，这样可避免胰岛素诱导血糖下降而导致对抗调节反应带来的评估胰岛素抵抗的偏差。实践证明小剂量短时的ITT更安全、可靠。总之，I'I'T 是一种简单、可粗略评估胰岛素抵抗的方法。