美罗华在治疗儿童良恶性血液病中的临床应用

・综 述・

美罗华在治疗儿童良恶性血液病中的临床应用

李杰平　综述　孔佩艳　审校

作者单位:400037　重庆,第三军医大学附属新桥医院血液科通讯作者:孔佩艳

在过去的几十年里,血液肿瘤的主要治疗方法

为放疗和化疗。然而单克隆抗体治疗药物的开发为我们提供了新的方法,可使病人有效地避免对放疗、化疗的依赖和毒副作用,获得更好的疗效。1997年美国F DA 批准抗CD20单克隆抗体美罗华(R ituxi m ab )上市是一个历史性的里程碑。

美罗华是一个主要针对B 细胞表面CD20分子的嵌合型单克隆抗体。由鼠抗CD20单抗的2B8轻链和重链可变区、人的轻链和重链恒定区组成的人源化的嵌合抗体。CD20抗原表达于前B 淋巴细胞的晚期和成熟B 淋巴细胞,在造血干细胞、祖细胞和其它正常组织中没有CD20抗原的表达。由于95%以上的B 细胞非何杰金淋巴瘤(non 2Hodgkin ’s ly mphoma,NHL )细胞都有CD20抗原的表达,因此美罗华于1997年被美国F DA 批准用于B 细胞NHL 的治疗,且近年来的实践证明它是CD20阳性NHL 最有前途的治疗药物自上市以来,全世界已有超过54万患者从美罗华的治疗中获益。同时,由于美罗华对外周血B 细胞确切的清除效应和较少的毒副作用,近年也已被广泛应用于除B 细胞淋巴瘤以外的其他B 细胞疾病的治疗,如各种自身免疫性疾病,包括S LE 、RA 、A I HA 、冷球蛋白病、获得性血友病甲、I g M 多发性、肾小球肾炎及I TP 以及其他B 淋巴细胞的恶性疾病。

尽管美罗华被广泛地应用于成人已经近10年,但对儿童患者的治疗效果和副作用还未得到很好的观察和研究。已有个别病例报道治疗严重的常规疗法难治的儿童血液系统疾病,包括I TP 、A I HA 、PT LD 、B 细胞NHL 、前B 细胞ALL 、Ⅷ因子和Ⅸ因子血友病等,但是将美罗华广泛应用于儿童患者还有待于大量临床资料的总结。本文就美罗华在儿童良、恶性血液病的临床应用资料综述如下。1　美罗华的化学结构及作用机制　CD20是非糖基

化的Ⅲ型跨膜蛋白,具有4个跨膜结构域,为MS A1

家族成员,是一个33～35Kda 的非糖基化蛋白,其表达严格限制在前B 淋巴细胞的晚期和成熟B 淋巴细胞表面,少部分T 淋巴细胞表面也有少量表达[1]

,在造血干细胞、祖细胞和浆细胞表面不表达。CD20可行使钙通道功能,参与调节B 淋巴细胞的生长和分化,具体的作用包括抑制B 细胞从G1期进入S/G2+M 期;动员胞内的钙储存库使钙离子浓度升高;激活酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,使Cas pase 活化等。

美罗华是一个通过重组技术产生的针对B 细胞表面CD20分子的嵌合型单克隆抗体,其优点在于:①人源性区域可以介导正常的宿主效应功能;②半衰期长于单纯鼠抗体;③降低宿主抗嵌合体单抗(HACA )的产生。关于美罗华清除B 淋巴细胞的可能机制包括:①抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC ):当美罗华与B 淋巴细胞表面的CD20结合后,聚集的自然杀伤细胞、巨噬细胞与单核细胞通过它们的Fc 受体与美罗华的Fc 段相联结,导致CD20B 细胞溶解。②补体依赖的细胞毒性作用(comp le ment dependent cyt ot oxicity,CDC ):由于美罗华与B 淋巴细胞表面CD20联结形成的复合物可以结合补体;C1q .从而导致补体级联反应.产生膜攻击复合物,导致CD20阳性B 细胞溶解。③凋亡诱导:美罗华与CD20的结合可通过启动cas pase 23介

导的信号通路诱导细胞凋亡[2]

。除此之外可能还包括疫苗效应等。2　美罗华临床应用的安全性　目前在大多数患者中美罗华的标准使用剂量均为静脉注射美罗华375mg/m 2

,每周1次,连用4周。美罗华输注时浓度一般不高于(1～4)mg/m l,最初输注速度为50mg/h,没有相关不良反应出现可逐渐增加输注速

度。为预防输注不良反应,治疗前30～60分钟内可给予对乙酰氨基酚500mg 和苯海拉明50mg 或给与甲基强的松龙100mg 或强的松龙50～100mg 。第一次输注时如出现治疗相关恶心、呕吐等不良反

应时可给予52羟色胺受体拮抗剂治疗。

美罗华的主要副反应是与输注相关的“细胞因子释放综合征”。大多数病人会经历静脉输注相关事件,临床表现为发热、寒战、头晕、头痛、无力、恶心、呕吐、皮疹、脸红、支气管痉挛或低血压,且多发生于首次给药后30～120分钟内,进行缓慢输注或暂时停止输注可以缓解上述症状,用药前用上述药物可以有效预防。应用美罗华很少有严重的不良反应发生,极少数病例在第1次静脉滴注时会加重原有的心绞痛或心力衰竭病情,支气管痉挛、骨髓抑制少见,重度的骨髓抑制很少发生,严重的血小板减少、粒细胞减少、贫血发生率分别为1.3%、1.9%和1.0%,且通常是中度的和可逆的。纯红再生障碍性贫血及溶血性贫血也有报道。副作用症状的轻重与用药剂量无关。

美罗华在清除体内B细胞时会出现免疫球蛋白减少,但并未伴随机性感染发生率的显著增加。治疗的第一年内大约有17%的病人发生感染,通常为中度的非条件致病菌的感染。美罗华不增加化疗药物的毒副作用,很少引起明显的肝功能、肾功能损害。最近Health Canada和罗氏公司[3]报告美罗华可引起肠梗阻和穿孔,严重者可造成病人死亡。胃肠穿孔平均发生在用药后6d(范围1～77d),但其中只有2例肠梗阻和2例肠穿孔与用美罗华直接相关。

3　美罗华在儿童良、恶性血液病的临床应用

3.1　自身免疫性溶血性贫血:一旦发生在年幼儿童,往往症状越来越严重,因而需要多重的免疫抑制治疗。5名难治性特发性自身免疫性溶血性贫血的儿童和1例骨髓移植后发生此病的儿童,在接受标准剂量的美罗华治疗时,对治疗的耐受性良好,但在治疗后9个月均未检测到循环中的B淋巴细胞并出现了低丙种球蛋白血症。所有患者在治疗后的15～22个月期间保持着很好的缓解状态,停用皮质类固醇和免疫抑制性药物或大大减少其用量。

Zecca等[4]报道了用美罗华治疗15例自身免疫性溶血性贫血的患儿,剂量375mg/m2,每周1次,连用3周,平均12(5～72)天后Hb水平升高>15g/L,2个月后由治疗前的77g/L升至118g/L,平均21(5～82)天后Ret比治疗前减少50%,治疗后CD20B细胞的比例由平均22%降至0,随访13个月,13例(87%)持续有效;这13例患儿中还包括1例Evans综合征。3例患儿治疗停止3个月后复发,再次应用美罗华又获得缓解,所有患儿在整个治疗中无明显不良反应。

有研究[5]报道,应用美罗华可降低年轻人群对皮质类固醇的需求。波士顿儿童医院的Robert P. Sundel博士及其同事总结了在院内进行美罗华治疗的10例顽固性自身免疫性疾病患儿的情况。患儿发病平均年龄11岁,平均病程512年。接受美罗华治疗的年龄9～25岁,平均年龄16岁,所有患者接受美罗华375mg/m2,每周1次共4周。9例患者有持续的或短暂的临床改善,其中5例在治疗后22个月仍然处于临床稳定状态。在中位随访期9个月后,平均泼尼松用量每天降低了0175mg/kg,平均降低了63%;其中4例患者完全中断皮质类固醇治疗,另4例患者复发或出现新的疾病症状,需要重复皮质类固醇治疗或接受新型免疫抑制疗法。3例患者发生严重感染,但是对标准抗生素治疗有良好反应。

3.2　特发性血小板减少性紫癜(I TP):I TP是一种自身免疫性出血性疾病。目前研究证明,由于T淋巴细胞调节功能紊乱而导致B淋巴细胞功能紊乱,产生针对血小板的自身抗体(大多数为I gG型抗体),导致血小板破坏增多。文献报道美罗华可快速持久地清除循环中的B淋巴细胞,减少自身抗体的产生,从而减少血小板的破坏。但这种清除是暂时的,停用美罗华后循环中的B淋巴细胞会逐渐恢复,这可能和部分患者再次复发有关。复发后可以考虑再次应用美罗华,可能仍然有效,这在成人I TP 的治疗中已得到证实[6]。在应用美罗华治疗过程中最好能动态观察血中CD20淋巴细胞水平的变化,以利于判断疗效和评价美罗华的作用。

儿童与成人难治性I TP治疗一样,大多也是基于经验,而少有循证医学的证据。W ang等[7]进行了一个前瞻性多中心的临床试验,以评估美罗华在儿童慢性难治性I TP中的有效性和安全性。美罗华的标准剂量为静脉注射美罗华375mg/m2,每周1次,连用4周。共24例病人中有15例(63%)达到完全缓解,血小板大于150×109/L,持续时间4到30个月,9例为持续完全缓解状态。2例部分缓解持续时间4～6个月;2例轻微反应持续时间5～8个月;5例无治疗反应。Taube等[8]在儿童难治性I TP的治疗中使用单次美罗华输注也取得了和标准疗程相似的疗效。

大多数研究未发现临床和实验室数据可以作为