“现代有机合成之父”伍德沃德与维生素B12的合成

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A环合成
A环的合成首先由间甲氧基苯胺和乙偶 姻进行缩合反应得到希夫碱甲氧基甲 基吲哚，然后与炔丙基碘的格氏试剂 反应生成炔丙基假吲哚。该物质在三 氟化硼和氧化汞的催化下于甲醇中反 应，经过甲基被迫处于顺式的中间体 （亲电加成）发生关环反应得到。
该化合物以两种对映异构体的外消旋 体形式存在，使用(-)-α-苯乙基异氰 酸酯进行手性拆分可以分离出(+)旋光 性的异构体。
同年，基于伍德沃德在B12合成中观察取得了的合成，他和罗德·霍夫曼设计规则 （现称伍德沃德-霍夫曼规则为阐明）立体的产品的有机反应。伍德沃德根据他的 有机合成化学的经验（基于分子轨道的对称性质）提出了自己的想法。他与霍夫曼 进行理论计算研究来验证这些想法，这是使用霍夫曼进行扩展休克尔方法。这些规 则的预测称为“伍德沃德-霍夫曼规则 “并得到了许多实验验证，霍夫曼因为这项 工作获得了1981年的诺贝尔奖，伍德沃德于1979年去世，诺贝尔奖不追授。
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B环合成
B环合成的起始原料是3-甲基-4-氧代-2-戊烯酸，它与丁二烯在氯化锡作用下 经Diels-Alder反应形成外消旋的六元环化合物。该反应是立体专一性的，甲 基和羧基处于顺式，此后这被证明是一个对旋电环化反应。使用α-苯乙胺进 行手性拆分得到有光学活性的异构体。用铬酸氧化双键生成三元羧酸中间体， 经两次分子内酯化得到双内酯（。通过一次Arndt–Eistert反应在羧酸α位 插入一个亚甲基，再与氨反应生成内酰胺，最后与五硫化二磷反应获得硫内 酰胺。
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B12综合和伍德沃德-霍夫曼规则
在60年代早期，伍德沃德开始合成最复杂天然产物维生素B12的工作。在苏黎世他 与他的同事阿尔伯特·艾申莫瑟进行合作，由一队近百名学生和博士后人员的工作 了许多年这种分子的合成。这项工作终于在1973年完成，这标志着有机化学史上的 一个里程碑。合成包括近百项步骤，以及所涉及的特性严格的规划和分析一直是伍 德沃德的工作。这项工作比其他任何研究更使得有机化学家相信，只要有足够的时 间和计划，任何复杂物质的合成都是可能的。
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这项成就一个由大约100 名专家学者组成的团队花 了11年时间来完成这个合 成的合成，在1972年，伍 德沃德在德里宣布完成合 成。 无数科学家对此投入大量 的时间与精力，才得到了 如今的成就。这种勇往直 前、不辞幸劳的探索精神 和研究精神值得我们学习。
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谢谢
“有机合成之父” 伍德沃德与 维生素B12的合 成
"Father of Organic Synthesis“
Robert Burns Woodward
人物生平
Life of characters
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人物生平ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
伍德沃德于1917年4月10 日出生于马萨诸塞州的波士顿。从很小 的时候，伍德沃德被吸引到并从事研究化学反应。到他进入高中时， 他已经设法在路德维希·加特曼当时广泛使用的实验有机化学教科书 中进行了大部分实验。1928年，伍德沃德与德国驻波士顿领事馆总领 事联系（冯·蒂珀斯基斯基男爵），并通过他设法获得了在德国期刊 上发表的几篇原始论文的副本。1933年，他进入麻省理工学院，但由 于对他的正规研究工作的重视程度严重不足，因此在1934年秋季学期 被退学。在1935年麻省理工学院秋季学期又重新录取了他，到1936年， 他获得了理学学士学位。仅仅一年后，麻省理工学院授予他博士学位， 当时他的同学仍在毕业，获得学士学位。在伊利诺伊大学短暂的博士 后期间，他在哈佛大学担任了初级研究员。从1937年到1938年，他一 生都以各种身份留在哈佛。在1960年代，伍德沃德被任命为唐纳科学 教授，这一头衔使他免于教授正规课程，因此他可以将自己的全部时 间用于研究 。
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C环合成
C环合成的起始原料是手性(+)-樟脑醌，然后三氟化硼在乙酸酐存在时与之 加成，使其转化为三甲基环己烯酸乙酯，这个反应最早由玛拿西（Manasse） 和塞缪尔（Samuel）于1902年首创。下一步酯水解成羧酸，然后酰胺化成为 酰胺，再进行臭氧化反应得到有机臭氧化物。该物质可用锌和甲醇还原成丁 二酰亚胺，然后用盐酸的甲醇溶液处理生成内酰胺，最后热解完成C环的合 成。
C5和C15上的甲基只有在咕啉环核心构建 完成才能引入。该核心可由左侧的AD部分 （III）和右侧的BC部分（IV）合成。由 于空间位阻，两部分直接成环是不可行的， 而在含硫试剂作用则可行。
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B12的合成
I. A环合成 II.D环合成 III.AD环偶联 IV.B环合成 V. C环合成 VI.AD环偶联 VII.AD、BC环偶联
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B12的全合成
Total synthesis of B12
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逆合成分析
逆合成的第一步很简单。早在1960年，伯 恩豪尔就提出尾状的长链可以用酰胺水解 反应从维生素B12中离去，得到钴啉胺酸 后可以再替换上其他基团。伍德沃德与艾 申莫瑟尝试的是一项严格的中继合成，因 为合成目标只是钴啉胺酸，并没有包括前 人已经完成的尾状长链的连接。
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D环合成
D环的合成是从手性的(S)-樟脑在羟胺作用下转化为肟开始的，然后通过水解 转化为酰胺，继续反应得到内酰胺（酸-胺缩合），N-亚硝基化合物、重氮化 合物和环戊烯衍生物（卡宾甲基插入）。使用氢化铝锂还原得到醇，再用铬 酸氧化得到醛，然后用(亚甲基甲酸甲酯)三苯基膦进行一次Wittig反应生成 反式烯烃，最后水解生成羧酸。
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BC环偶联
B环和C环在过氧化苯甲酰和盐酸作用下形成硫桥键。先进行一Eschenmoser去 硫反应硫原子在亚磷酸三乙酯的位阻影响下形成烯胺和亚胺，然后内酰胺基 团在氟硼酸三乙基觋和硫化氢存在下转化为硫内酰胺。
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AD、BC环偶联
图中右侧的BC分子（氰溴化物）和左侧的AD部分（丙酸酯部分外消旋化的硫代右前体，名称的来历详见注释））在 叔丁醇钾的催化下，经过一个硫离子中间体生成硫醚（。然后使用氰乙基膦、三氟乙酸和环丁砜进行合成过程的第二 次Eschenmoser去硫反应，得到氰基咕啉内酯前体，同时C环的丙酸酯基团也被外消旋化。由于两部分巨大的空间位 阻，这样的偶联是至今为止唯一成功的方法。在这个阶段，混合物异构体的数目通过高效液相色谱法减少到两个，也 就是中C环13号位的外消旋丙酸酯基团。与硫酸的反应将氰基转化为酰胺基，但C环13号位的立体化学性质再次被破 坏。产量较少的所需异构体再次用高效液相色谱法分离出来。酰胺基然后被来源于氯乙醛的环己基硝酮和四氟硼酸银 转化为羧基。最后一步中六个酯基与氨合氯化铵反应转化成钴啉胺酸中的酰胺基。
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AD环偶联
胺和羧酸在酰氯作用下缩合成酰胺，然后在叔丁醇中 用叔丁醇钾处理，发生Michael加成反应得到氢原子 处于反式的三环化合物。对将要进行芳香环部分还原 的底物上保护基，其中一个羰基与乙二醇反应生成缩 酮 另一个与亚胺离子的盐（氟硼酸三乙基觋）在甲醇 钠的甲醇溶液中反应生成烯醇醚和原酰胺。在甲苯中 加热逸出甲醇可得到烯醇醚。Birch还原反应生成四烯， 再用酸处理得到二酮，也被称为异环戊烯酮,这种内酰 胺化合物不易开环，因为丙酸酯侧链的立体化学不相 符。α化合物因此在过量的碱作用下被转化为它的差 向异构体，然后再次酸化并用重氮甲烷处理。差向异 构体随后同时与甲醇和苯硫酚反应转化。这确保了咪 唑尾状长链的特异性。然后进行臭氧化反应生成醛， 同时氨将硫酯转化为酰胺，再用硼氢化钠进行醛的还 原反应、甲磺酰化，然后用溴化锂溴化得到溴化物。 最后一步将酰胺基脱水成腈基完成AD环合成。