03第2章外源性化学物质的体内过程

6.3 化合物的体内消除规律
基本公式： dC/dt＝－kCn k为清除速率常数，n为动力学级数。 6.3.2 一级动力学消除：dC/dt＝－kC 6.3.3 零级动力学消除：dC/dt＝－k 6.3.4 非线性消除
6.3.1
6.3.2 一级动力学消除的特点


5.4 其它
汗腺、乳腺（可影响婴儿）等外分泌腺；
肠道分泌和脱落细胞； 皮肤脱落细胞。
6

毒物动力学
是用数学模型分析和研究毒物的体内过程及其动力 学规律的学科。 其目的在于：毒理学研究的设计，如剂量和染毒途 径的选择；通过对时-量与时-效关系的对比研究， 解释毒作用机制；确定剂量、分布、生物转化和消 除的参数，用以进行对人体危险性评价。 6.1 血中化合物随接触后的时间变化曲线 6.2 房室模型 6.3 化合物的体内消除规律
6.3.3 零级动力学消除的特点



①按恒速消除，反映机体对化合物的消除能力有限，进入体 内化合物的量超过了机体的消除能力，机体以最大能力消除； ②C－T曲线普通坐标为直线， 斜率为－k（－Vmax）； ③血浆浓浓度降至一定水平时会转变成一级动力学消除,但 意义不大。 ④消除速率常数k为最大消除速度（Vmax）。 ⑤ t1/2＝0.5C0/K，它不是定值，可随接触量的增加而延长。 连续接触时，增加接触量可超比例地升高血中浓度，消除时 间也大大延 长，易蓄积中毒。
1.1 被动转运
被动转运：指毒物借生物膜两侧的浓度差或电势差 由膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的一类跨膜 转运方式。 其特点有：①只由膜浓度高侧向浓度低侧转运；② 不耗能；③转运速率与膜两侧的浓度或电势差成正 比。转运形式有： 1.1.1 简单扩散(simple diffusion) 1.1.2 滤过（filtration） 1.1.3 易化扩散（facilitated diffusiion ）

第2章 外源性化学物质的体内过程
1
2 3 4 5 6
生物转运（transport） 吸收（absorption） 分布（distribution） 生物转化（见第3章） 排泄（excretion） 毒物动力学（toxicokinetics）
1

生物转运
生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。 其基本结构由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖 组成的流动性膜结构。 生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生 化反应和生命现象的场所；内外物质的交换。 1.1 被动转运（passive transport, down hill transport） 1.2 主动转运（positive transport ）
5.1.2 肾小管的重吸收
大多数化合物多被重吸收进入血液。包括主
动重吸收（如葡萄糖、氨基酸、NaCl ）和被 动重吸收。 对被动重吸收的化合物，重吸收的量取决于 化合物的解离特性和尿液的pH值（见化合物 的跨膜转运）。
5.1.3 肾小管的分泌
近曲小管有有机酸和有机碱的主动转运系统，
化合物可经阳离子和阴离子主动转运系统逆 浓度梯度分泌至肾小管。 酸性化合物（如对氨基马尿酸）可经过有机 酸转运系统排入尿中，碱性化合物（如胺类 化合物对甲基烟酰胺）可通过有机碱转运系 统排泄。
5.1 泌尿系统
肾脏是主要的排泄途 径。尤其是水溶性化 合物的排泄。其功能 是通过肾脏的功能单 元—肾单位来完成 （右图）。 5.1.1 肾小球的滤过 5.1.2 肾小管重吸收
5.1.3 肾小管的分泌
5.1.1 肾小球的滤过
肾小球的毛细血管有较大的膜孔（约7-10
nm），并有一定的滤过压，除与大分子蛋 白质结合的化合物外，分子量小于6000Da的 化合物分子几乎都能通过滤过到达肾小管。 滤过量取决于肾小球的滤过压，后者与心输 出量和血液流入肾小球的静水压成正比。因 此，影响心输出量和肾血流量的因素都会影 响化合物经肾小球的滤过。

1.1.1 简单扩散
简单扩散(脂溶扩散,lipid diffusion)：指物质借 其脂溶性穿过脂质生物膜的被动转运过程。它是最 重要的转运形式。 转运速率符合Fick定律：R=K· A(c1－c2)/d R—扩散速率 K—扩散常数 A---膜面积 (c1－c2)---膜两侧浓度差 d—膜厚度
1.2

主动转运
主动转运：指在膜的帮助下所进行的耗能转运。 特点：①耗能;②可由低浓度一侧向高浓度一侧转 运;③转运速率亦取决于细胞膜的功能。 2.1 膜泵转运： 在膜载体(泵)的帮助下进行的主 动转运。 2.2 出胞（胞吐）、入胞（胞饮）作用：指依细胞 膜的变形及断裂运动进行的跨膜转运。是大分子及 颗粒物质的转运方式。

1.1.2 滤过
滤过（水溶扩散，aqueous
diffusion,膜孔 扩散）:指物质经膜水溶性孔道的被动扩散。 如水、乙醇、尿素、甘油等的转运。 其转运速率受物质的水溶性、分子大小的影 响。
1.1.３ 易化扩散
易化扩散（载体扩散）：指在特殊载体的帮
助下进行的被动转运。 是被动载体转运，具有速率高、受载体功能 影响和具有竞争抑制现象。 如葡萄糖、氨基酸等的转运。
3.3 影响分布的因素
①与血浆蛋白结合率，影响化合物分布到靶器官的 浓度和速度； ②化合物的理化特性，如pKa，影响膜两侧的分布 浓度和跨膜速度； ③体液的pH，影响膜两侧的分布浓度和速度； ④化合物与组织的亲和力，影响化合物的分布量； 如铅对骨的亲和力高，而最终在其中浓度高。 ⑤组织脏器的血流量和生物膜屏障，影响化合物在 该脏器的分布速度。

3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化
①暂时失去生理活性；
②一般不能进行跨膜转运；
③不被代谢。
3.2.4 与血浆蛋白结合的意义
①化合物在血中形成临时贮库，延长化合物
作用的时间。血浆蛋白结合率越高，其作用 越明显。 ②两种或两种以上能与同种蛋白结合的化合 物同时进入人体时，各化合物的蛋白结合率 均降低，作用增强，贮库作用减弱，作用时 间缩短。
胃肠粘膜→肝脏→血液； 直肠、肛门粘膜→血液。
②呼吸道： ③皮肤： ④注射部位： ⑤生殖道粘膜：
2.3 影响吸收的因素
①化学物质的理化因素（MW，pKa，形状等）； ②化学物质的剂型； ③化学物质浸入机体的途径； ④化学物质接触机体局部的生理生化环境（血流量、 组织的机能状态、 体液的pH等）； ⑤首过效应（首过消除，第一关卡效应）：指饮食 进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前， 被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的 量减少。

血脑屏障模式图
a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑脊液-脑屏 障;AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑脊液
Hale Waihona Puke Baidu
胎盘屏障
5

排泄
排泄指化合物及其转化产物自体内排出体外的过程。 排泄途径： 5.1 泌尿系统 5.2 胆道 5.3 呼吸道 5.4 其它 不同的化合物，排泄途径不同，排泄器官的机能直 接影响化合物在体内停留的久暂而影响其的作用或 毒性。
①按恒比速度消除，反映进入体内的外源性化合物量较少， 机体的消除能力有余； ②C－T曲线用普通坐标为曲线，纵坐标改为对数时为直线， 斜率为k/2.303； ③消除速率常数k为单位时间内血浆化学物浓的自然对数值 降低的数值； ④ 半衰期（t1/2）恒定为0.693/k： a.不因血中浓度的高低而变化，也不受接触途径的影响； b.一次接触经5个半衰期消除96％以上； c.接触速度增大则血中浓度增高；但不能按比例地延长化合 物消除完毕的时间。

3
3.1
分布
概念：分布指化合物随血液转运到各组 织器官的过程。它影响靶器官的生物效应和 毒性。 3.2 化学物质与血浆蛋白的结合 3.3 影响分布的因素
3.2 化学物质与血浆蛋白的结合
化学物质与血浆蛋白的结合是体内过程的中间环节。 3.2.1 特点 3.2.2 结合率：血浆蛋白结合率是指某一化合物在 血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义
第2章外源性化学物质的体内过程
外源性化学物质与机体接触后在体内经历吸收、分 布、生物转化和排泄四个基本过程。 其中吸收、分布和排泄是原物质在体内生物膜的一 侧转向另一侧的过程，合称跨膜转运（生物转运， biaotranspotation）；生物转化和排泄是使进入 体内原物质减少的过程，合称消除 （elimination）。 有害外源性化学物质的体内过程影响其对机体的毒 性作用。 研究毒物体内过程的学科称为毒物代谢动力学（毒 动学，toxicokinetics）。
载体转运r1的特点r2
①特异性；
②可逆性； ③饱和性； ④竞争抑制现象。
2
2.1
吸收
概念：吸收指外源性化学物质从接触部 位进入血液循环的过程。 吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度 和时间。 2.2 吸收途径 2.3 影响吸收的因素
2.2 吸收途径
①消化道：口腔粘膜→血液；
血 中 化 合 物 浓 度
最低中毒浓度 安 达峰浓度 全 范 围 最低有效浓度 转化排泄过程
潜伏期
达峰时间 持续期
残留期
时间
6.1 血管外途径一次给 予化合物的时-浓曲线
6.2 房室模型的基本概念



是据化合物在体内的转运速率将机体分为若干房室。它是一 个抽象的数学速度概念，而不是解剖学概念。 它可反映化合物对机体不同脏器功能的影响速度和程度。 一室模型：当化合物在体内的转运速率高，分布迅速，血中 很快与各组织器官达平衡时，则将机体看成一个房室。 二室模型：当化合物在体内不同脏器的转运速率有两个速度 梯度时称二室模型。血流丰富并迅速与血中分布达平衡的器 官统称为中央室。而血流少，不能立即与血中达平衡的器官 称周边室。 多室模型：当化合物在体内不同脏器的转运速率有多个速度 梯度时称多室模型。
5.2 胆道
胆道是大分子化合物和脂溶性较高的化合物
的主要排泄途径。 可进行肠肝循环（是化合物经胆道排入肠道 后又被吸收进入血液循环和肝脏的循环过程。 其意义是可延长化合物在体内的停留时间）。
5.3 呼吸道
是具挥发性的化合物或代谢产物（主要为小
分子化合物）的主要排泄途径。 其化合物的血-气分配系数影响其排泄速度和 量。该系数低的排泄快（如乙烯），高的排 泄慢（如氯仿）。

影响转运的因素
转运速率除与膜两侧的物质浓度有关外，还
取决于体液的pH、物质本身的脂溶性和极性。 可用Handerson-Hasselbalch公式来解释。
Handerson-Hasselbalch公式

以弱酸性物质为例：
HA H A
[ H ][ A ] Ka [ HA]

3.2.1 特点
①特异性：化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。 多数化合物与血浆白蛋白结合。 ②可逆性:化合物可从结合的蛋白上游离下来。结 合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。 ③饱和性:因血浆中能与某一化合物结合的特异性 蛋白量一定，当进入血液的化合物浓度超过其蛋白 浓度时，化合物与其蛋白结合即达到饱和，随着化 合物进入血液的增多，游离药物浓度也不断增高。 ④竞争抑制现象：当有两种或两种以上化合物能与 同一种血浆蛋白结合时，各化合物的血浆蛋白结合 率将降低，游离化合物浓度增加。
[ A ] pKa pH log [ HA] 10
( pH pKa )
[A ] pH pKa log [ HA]

[A ] [ HA]

当pH=pKa时，[A- ]=[HA]
Handerson-Hasselbalch公式说明
⑴、pKa为弱酸、弱碱性物质溶液在50％解离时溶 液的pH值。 ⑵、体液的pH或物质的pKa以算术值增减时， 解离 型与非解离型物质浓度比值以指数的形式变化。故 体液pH的微小变化会明显影响物质的转运速度及平 衡时膜两侧的毒物浓度。如用碱化血液和尿液的办 法来解救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细 胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。 ⑶、弱酸性物质在生物膜碱侧（pH高侧），易解离， 不易向酸侧（pH低侧）转运。否则相反。 ⑷、转运达到平衡时，弱酸性物质在膜碱侧的浓度 较高。否则相反。