西格列汀的αβ双调控治疗糖尿病作用机制

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捷诺维 (西格列汀) 单剂口服4小时
显著升高胰岛素、降低胰高血糖素
与安慰剂相比 (P0.001)
21%
胰高血 糖素
胰岛素
-14%
与安慰剂相比 (P0.001)
服药后两小时进行的OGTT试验中，与安慰剂相比较，西格列汀200mg可以升高胰岛素达到26%，胰高糖 素可降低14%。
* 西格列汀100mg qd降糖作用与200mg qd类似。
0
60 120 180 240
时间 (分钟)
N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was
allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.
全球首创的口服降糖药（DPP-4抑制剂） 捷诺维 (西格列汀) 24小时增强GLP-1
葡萄糖依赖性
胰岛素
肠道
释放 肠促胰岛激素 胰 细胞 活性GLP-1 和GIP 岛 a 细胞
24小时
DPP-4 酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
糖摄取↑
肌肉 脂肪
降血糖
肝脏
糖输出 ↓
数分钟内 GLP-1和GIP失活
胰岛素 (pmol/L)
15.0
12.5
10.0 7.5 5.0
*
*
*
*
*
*
*
安慰剂 GLP-1 输注
Infusion
*p<0.05 GLP-1 vs. 安慰剂
250
200
150
100 50
****** *
当血糖达到正常，
* 则胰岛素不再释放，
20
胰高糖素不再被抑制
15
10
** **
5
胰高血糖素 (pmol/L)
胰岛素和胰高糖素分泌异常 导致T2DM高血糖
血糖 (mg %)
胰岛素 (µU/mL)
胰高糖素 (pg/mL)
360
进餐
330
300
2型糖尿病
270
正常人群
240
110
80
120
90
60
30
胰岛素反应减弱
0
140
胰高糖素反应增强
130
120
110
100
90
-60 0 60 120 180 240 时间 (分钟)
Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Lancet. 2002;359:824–830; Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Diabetes Care. 1996;19:580–586; Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507–2514.
Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.
内容
胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控α β细胞治疗T2DM 捷诺维 (西格列汀)临床应用价值 小结
GLP-1以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌
葡萄糖 (mmol/L)
• 2型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及 胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)， 这种异常见于IGT及疾病早期3-5
1) Unger RH. Metabolism 1974,23:581~93 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44 3)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 194~202 4) Ahrén B， Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 5) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7
3）Ahren B, et al. Int J Clin Pract, 2008, 62 ( suppl 159): 8~14
2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44
内容
胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控α β细胞治疗T2DM 捷诺维 (西格列汀)临床应用价值 小结
T2DM胰岛结构异常： β细胞数量减少，α细胞比例增加
α细胞与β细胞数量比例 * P<0.05
*
100% 81%
80%
60%
40%
29%
20% 20%
0% 器官捐献者
非T2DM
胰腺部分切除者
非T2DM
胰腺部分切除者
T2DM
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.
Raz et al. Diabetologia. 2006;49:2564–2571.
格列吡嗪 Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637.
捷诺维 (西格列汀) 对胰岛αβ细胞双调控的临床意义
• β细胞保护作用支持：早期使用，越早越有价值 • α细胞调控作用支持：全程有效，更广泛患者获益
第1天 第3天
GLP-1 抗细胞凋亡
对照
GLP-1治疗的细胞
在体外保护人胰岛细胞形态：
加入GLP-1培养的胰岛 细胞能够更长时间的保 持其完整性.
第5天
Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
GLP-1在T2DM中的降糖作用 促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半
内容
胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控α β细胞治疗T2DM 捷诺维（西格列汀）临床应用价值 小结
小结
• 胰岛功能异常是2型糖尿病病理生理核心，包 括β细胞及α 细胞异常；
• 区别于胰岛素促泌剂，捷诺维（西格列汀） 调控β细胞及α 细胞，促进胰岛整体健康；
• 捷诺维（西格列汀）是口服肠促胰素类药物， 临床显示出 “越早越好，全程有效”的特点， 具有广阔应用前景。
正常组Hale Waihona Puke Baidu
西格列汀组
格列吡嗪组
β/T
绿色代表胰岛素阳性的β 细胞，红色代表胰高糖素阳性的α细胞。
0.9 0.8
**
糖尿病ICR小鼠研究：
0.7 0.6
西格列汀组β/T (β细胞/总胰岛面积）
0.5
比值恢复至0.71，几乎接近正常水
0.4 0.3
平
0.2 0.1
* P < 0.05 vs. 糖尿病对照组
0
西格列汀的αβ双调控治疗糖尿病机制
内容
胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控α β细胞治疗T2DM 捷诺维 (西格列汀)临床应用价值 小结
胰岛功能异常 包括β细胞及α细胞功能异常
• 糖代谢平衡(glucose homeostasis) 由胰岛分泌相 反作用的2类激素来维持：β 细胞分泌胰岛素，α 细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖1,2
Herman et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91: 4612–-4619; Raz I et al. Diabetologia, 2006; 49: 2564-2571
捷诺维 (西格列汀)增加β细胞数量 减少α细胞比例;
格列吡嗪无此作用
糖尿病对照组
2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
2型糖尿病的核心： 胰岛β细胞及α细胞异常
α细胞比例
β细胞数量
胰岛素
胰高糖素
高血糖
1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-16 2) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.
糖尿病组 正常组 西格列汀组格列吡嗪组
Mu J, et al. Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
捷诺维 (西格列汀)改善
胰岛素原/胰岛素比值、HOMA-
24周捷诺维单药治疗促进T2DM患者胰岛功能指标的恢复
All-patients-treated population. HOMA-β = homeostasis model assessment-β.
作用靶点
肠促胰素类药物 与胰岛素促泌剂的区别
肠促胰素类药物
磺脲类/ 格列奈类
胰岛 α 细胞 & β细胞
胰岛 β细胞
药理作用 促β细胞合成与释放胰岛素 β细胞释放胰岛素 增加β细胞数量
抑制α细胞释放胰高糖素 ---
类别定义
胰岛增强剂 （Islet Enhancer 2,3 ）
胰岛素促泌剂
1）许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版