临床试验中的风险控制策略

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临床试验中的风险控制策略
试验设计
n 试验方案的科学性
•对照药的选择
•五种对照类型: •安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。 • 阴性对照药（安慰剂）& 阳性对照药（有活性的药物）：纠结问题
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•注意事项
临床试验中的风险控制策略
•注意事项
• 目前，中药临床试验更加重视安慰剂对照： • 当没有已经证明的安全有效的药物或治疗措施，有必要使用安慰 剂来确定一项干预措施的疗效或安全性，但使用安慰剂治疗，患者不会 遭受任何严重的或不可逆的伤害，才可以应用安慰剂。 • 目前没有办法制造出完全相同的模拟剂，存在审评风险。
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临床试验中的风险控制策略
试验设计
n 试验方案的科学性
•剂量选择及剂量递增方案
•Ⅰ期临床剂量递增试验的风险 •Ⅱ期临床剂量探索和疗程探索试验的风险
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•存在问题 临床试验中的风险控制策略
试验设计
n 试验方案的科学性
•疗效评价指标
•生存期、生活质量与死亡率始终是新药评价的硬性终点， 这些结果可显著反映出药物治疗的效果。
•儿科药物风险最高，肿瘤晚期药物风险最低
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临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 申办者的风险
•不可预期的风险
•1.没有客观指标的症状； •2.既不愿意申请医疗事故鉴证，
又不走法律程序； •3.高额赔偿要求。
•易引起纠纷的人群分类：职业索赔人
•
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律师
职业试药人 超低收入人群
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临床试验中的风险控制策略
临床试验
新药临床试验，是一个科学、伦理、 商业利益互相交织、错综复杂的领域。
近年来，临床试验在我国医药行业所 占的分量越来越重。
SFDA的官方数据，我国2010年共批准 了916种“新药”开展医学临床试验，相比 2008年的434种，增幅达111%。
来自非官方数据表明，每年数百种新 药的临床试验涉及的受试者人群约50万人。
临床试验中的风险控制策略
•研究者培 训
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试验执行
• 强调受试者安全性问题，研究者在 关注试验药品疗效的同时，时刻把安全性 问题摆在首位，发现问题后能及时处理， 使风险在可控范围内。 • 研究者应严格保守研究对象的个人 信息，避免信息外露导致研究对象的社会 地位、名誉、人格等受到伤害。 • 在受试者知情，研究者熟知研究方 案的前提下，试验实施前，研究者应仔细 告诉受试者有可能出现的不良反应的相应 症状，告知发生意外时的处理方法，以减 少受试者的风险。
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临床试验中的风险控制策略
风险差异
•不同注册分类的药物风险各异
•通常，注册分类越靠前的药物，风险越大。
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临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 药物本身的风险
•是药三分毒 •安全的药物是指在特定人群中最大 化效益的情况下具有可接受的风险。 •药品安全≠零风险
•临床试验阶段的药物风险更高、未 知
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临床试验中的风险控制策略
临床试验
n 无需谈虎色变
•并非洪水猛兽也不是“不治之症最后的选 择”
•对于多数人而言,药物临床试验是个陌生而 遥远的事物，出于对安全的担心“敬而远 之”，很多人甚至将参加临床试验当做“不 治之症最后的选择”。
•
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临床试验中的风险控制策略
•临床试验的风险
试验设计
n 试验方案的科学性
•受试人群的选择
•★ 入选标准和排除标准
• 许多临床试验的入选标准都优先考虑年轻的成年受试者，儿
童及老年人由于他们对于不良反应的敏感性问题通常被排除在外。
但老年人是接受处方药人群中的大多数，临床试验中老年人 所占比例很低，使得试验结果的普遍性和真实性让人产生怀疑。
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法规保障
n 全球: 《纽伦堡原则》、《赫尔辛基宣言》 人用药物注册技术要求国际协调会议 《药物临 床试验质量管理规范》 （简称ICHG C P）
n 中国： n 《药品管理法》、 n 《药物临床试验质量管理规范》 n 《医疗器械临床试验质量管理规范》 n 《药物临床试验伦理审查工作指导原则》
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临床试验中的风险控制策略
法规保障
•按照法规要求申请临床试验； •取得临床试验批件后方可开展临床。
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临床试验中的风险控制策略
伦理规范
n 伦理委员会： n 由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成
的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附 件是否合乎道德，确保受试者的安全、健康和 权益受到保护。其组成和一切活动不应受临床 试验组织和实施者的干扰或影响。 n 趋势： n 日趋规范，与国际接轨；每家中心均需审查； 权利扩大化。
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临床试验中的风险控制策略
伦理规范
•及时提交，事先沟通，现场答辩； •在获得伦理批件后,方可开展临床实验。
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临床试验中的风险控制策略
试验备案
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•及时提交资料
•资料规范齐全
•取得SFDA临床试验备案回执 •相关省局备案：申办方、组长单 位
临床试验中的风险控制策略
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•案例分析
临床试验中的风险控制策略
•案例分析
•事由：怀孕 一名女性受试者参加I期临床试验之前全面体检合格，妊娠试验阴
性，入组前复测妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。 按SAE流程汇报至SFDA。
•分 析：受精卵形成后需要3-5天到达子宫着床，14-16天可测。 故而妊娠试验的检测与实际怀孕情况存在空窗期，该名受试者刚好处于 空窗期进行的筛查。
临床试验中的风险控制 策略
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2020/11/7
临床试验中的风险控制策略
临床试验
临床试验的风险
临床试验中的风险控制策略
CDE在风险控制中的实践
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CRO公司在风险控制中的作用
临床试验中的风险控制策略
•临床试验
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临床试验中的风险控制策略
n概 念
临床试验
•临床试验是指任何在人体（健康志愿者或 患者）进行的药物系统性研究，目的是为了 证实或揭示试验药物的作用、不良反应和/ 或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，从 而确定试验药物的疗效与安全性。
但是，由于经费和时间限制，在某些情况下，与一个硬性终点密切相关 的终点可能会被当做替代终点。
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•案例分析
临床试验中的风险控制策略
•案例分析
•
例如，辉瑞研发的新药Torcetrapib(磷脂转移蛋白抑制剂 )，尽管 血脂情况明显改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心 血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%。 • 磺脲类药物可降低糖化血红蛋白，但增加心肌梗死的风险。 • 如果将高密度脂蛋白或糖化血红蛋白作为替代终点，就会误以为 这两种药物疗效非常好。 • 同样，抗癌药物对肿瘤大小的影响并不总预示着可增加整体生存 率，因为也可能由于其不良反应而降低患者生存率。
•临床试验中的风险控制策略
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临床试验中的风险控制策略
临床试验中的风险控制策略
•风险评
估
•收益>风险
n 法规保障
•获得临床批件
伦理规范
•获得伦理批件
试验备案
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ຫໍສະໝຸດ Baidu
试验设计 试验执行 风险分担
临床试验中的风险控制策略
风险评估
全面收集与疗效和安全性相关的数据，包括 药物的理化性质、疗程、给药途径、目标适应症、 作用机制、前期动物和人体试验的数据及同类药 物试验数据、结构类似药物的试验数据进行风险 评估；
在充分风险评估的基础上，制定针对性的风 险控制策略，更好地进行风险的干预，保证风险 消减和控制风险的程度和范围。 并评估策略执行 的有效性；
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临床试验中的风险控制策略
风险评估
n 进一步评估获益/风险比。 n 根据评估结果， 决定是否开展临床试验。
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临床试验中的风险控制策略
•案例分析
临床试验中的风险控制策略
•案例分析
•
Rochon等对一共涉及9664位患者的治疗骨关节炎 与类风湿关节炎的RCT进行分析发现，仅2.1%的患者 年龄在65岁以上，仅14人年龄超过75岁。
• 英国一则关于贝伐单抗和西妥昔单抗治疗转移 性结直肠癌的评估报告指出，受试者的平均年龄比患 病人群年轻5岁〜10岁。
试验设计
n 试验方案的科学性
•随访时间、内容、方法
•通过定期随访，可发现试验结束后的一些潜在不良反 应，而长期的观察能更好地验证试验药品的长期安全 性和有效性。
•停药标准
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•参加试验的患者从身体状况到病情发展都存在很大的 差异性，因此停药标准的建立需要考虑多方影响因素。
临床试验中的风险控制策略
•
• 因此，长期有效性、长期安全性、长期经济性和长期依从性是我 们必须思考和重视的问题。
•
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临床试验中的风险控制策略
试验设计
n 试验方案的科学性
•安全性评价指标
• 通过对各项观察指标的严格的检查，观察试验过程中受试 者身体发生的变化，可及早发现不良反应而做出相应的处理。 • 倘若，检查周期设计不合理，待到受试者出现严重不良反 应时才发现问题，即不符合伦理要求，也是对患者安全的忽视。
教师
临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 研究者及药物临床试验机构的风险
•违背GCP及试验方案造成医疗事故的风险
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•出现不良事件，被受试者追究连带的风 险
•1.研究者：人身攻击； •2.医院：闹事，索赔。
•试验过程不规范，被监督部门追究的风 险
•1.研究者：可能被取消医师资格； •2.医院：取消药物临床试验机构资质、整改。
临床试验中的风险控制策略
试验执行
n 通过监查和稽查,确保临床数据： 真实、可信
•
• 坚决杜绝研究过程中因追求经济利益而弄虚作假， 倘若上市后才发现问题，对患者的安全造成影响，药企 将遭受巨大的经济损失。
• 杜绝不负责任的研究方法：回忆式记录，交由没 有经验的学生完成等。特别是安慰剂对照更应该小心。
临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 研究者及药物临床试验机构的风险
•申办者拖欠研究费用的风险
•1.申办者资金短缺、倒闭、改变经营方向等; •2.技术或政策原因造成项目审批困难; •3.试验药物疗效不佳或出现严重不良事件，
申办者放弃该项目。
•注册失败后被申办者追究的风险
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临床试验中的风险控制策略
•纠 纷：受试者要求要么医院保证胎儿健康，要么终止妊娠并赔偿50万 元。期间多次与医院进行交涉，并邀请记者进行采访。
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•处 理：受试者决定终止妊娠，当时其怀孕已经超过三个月。 • 结 论：一场三输的事件。受试者身体与精神受到了损害，医院的工作 受到了影响，申办方做出经济赔偿。
临床试验中的风险控制策略
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临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 申办者的风险
•试验失败的风险
•未能取得预期疗效； •较多的不良反应。
•Success rate(%)
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临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 申办者的风险
•药物不良事件给受试者造成损害的风险
•1.判断不良事件与试验药物的关系； •2.免费治疗至恢复正常； •3.误工费； •4.适当经济补偿。
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临床试验中的风险控制策略
风险差异
•不同临床试验阶段（I期到IV期）风险各异
随着试验的进展， 研究者对药物的了解越来越多， 受试者面临的风险是逐渐降低的， 未知风险也越来越少。
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临床试验中的风险控制策略
风险差异
•不同治疗领域和属性的药物风险各异
• 治疗肿瘤的化疗药物和维生素的药物 •临床试验风险差别如同跳伞和在路边散步那样巨大！
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临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 受试者的风险
•承受药物不良反应的风险
•延误疾病治疗的风险
1. 试验药物未获得预期疗效 2. 安慰剂对照
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临床试验中的风险控制策略
临床试验的风险
n 受试者的风险
•投入更多时间、精力的风险 •试验终止的风险 •试验结束后不能继续治疗的风险
试验执行
严格按照GCP标准 建立规范的临床试验SOP 确保试验按方案执行
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临床试验中的风险控制策略
•知情同意书
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试验执行
• 知情同意书必须符合“完全告知” 原则。
知情同意书不应包含要求或暗示受试 者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须 举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免 费医疗或赔偿的说明。 • 不签、不充分告知的签存在巨大风 险；签、充分告知的签，大大增加试验难 度。患者感觉像签“生死状”。 •