!14 药物对肾脏的毒性作用(讨论课)

药物对肾脏的毒性作用

药源性疾病日趋严重：卫生部药品不良反应监察中心报告：我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应，药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。

（案例）

第一节肾脏的结构和功能（略）

1、肾血液循环特点：

（1）肾的血液供应丰富，肾血流量大。约占心输出量的1/4，90%的血液供应皮质。

（2）肾动脉在肾内形成两次毛细血管网。

（3）肾小球毛细血管压高，有利于原尿生成。

2、肾小球的滤过膜

滤过膜包括三层：

1、内皮细胞层

2、基膜

3、上皮细胞层（肾小囊脏层）

影响滤过膜通透性的因素：

（1）分子大小

（2）电荷正常时滤过膜表面（基膜、足细胞膜）覆盖一层带负电荷的蛋白多糖，使带负电荷的较大分子不易通过。

第二节药物肾毒性作用及其机制

一、肾脏对药物毒性的易感性(原因)

1、肾血流量丰富，占心输出量的1/4，血流量的改变容易影响肾结构和功能

2、肾脏肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤

3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网,使药物-组织接触面积大

4、肾小管具有尿浓缩功能，使某些药物在肾小管间质中的浓度提高

5、肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部

6、肾小管间质区域血液供应相对不足

7、多种药物或其代谢物的主要排出途径

8、肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积

二、药物的肾脏损害部位与类型

（一）损伤部位：

1、肾小球损伤

2、肾近曲小管损伤

3、髓袢、远曲小管和集合管损伤

4、肾间质损伤

（二）损伤类型：

药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病，如：

⏹急性肾功能衰竭（ARF）

⏹免疫介导肾小球损伤

⏹急性间质性肾炎

⏹肾小管梗阻性损伤

⏹其它

1、急性肾功能衰竭

➢急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）：

是指各种病因（如药物）引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。5%～10%与药物有关。

➢引起ARF的主要药物：

抗生素类（70.2％）、解热镇痛药（21.1％）和各种中药（24.6％），有19.3％的病人为综合用药所致。

2、免疫介导肾小球损伤

☐免疫复合物经肾小球时沉积在局部，继而引起Ⅲ型变态反应（炎症反应和组织损伤）。

☐如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎。

3、急性间质性肾炎

☐间质性肾炎是以肾间质炎症及肾小管损害为主的疾病。

☐表现为肾功能减退甚至肾衰竭、少尿无尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、。

☐以镇痛药（20％）、β内酰胺类抗生素多见。

4、肾小管梗阻性损伤

如磺胺结晶所引起的肾血尿。表现为血尿、肾绞痛、甚至少尿、无尿、肾衰竭。

5、其它

如肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退。

三、药物肾损害的主要机制

（一）细胞毒作用

肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。如庆大霉素与肾小管细胞溶酶体结合，所致肾损伤。

（二）免疫损害

药物（半抗原）＋肾组织蛋白→全抗原→变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应）→肾小球或肾小管的损害如肼苯哒嗪、非甾体抗炎药等引起肾小球肾炎等。

（三）降低肾血流量

非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性。该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。

（四）机械性损害

难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。

第三节常见肾毒性药物

一、氨基糖苷类

肾毒性发生率依次为新霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星。链霉素肾毒性较低。

其肾毒性表现：初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者

可发生氮质血症及无尿等。

损伤机制：

1、与肾小管细胞溶酶体结合：

氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团(NH+2), 与近曲小管细胞溶酶体结合,使后者的磷脂水解,进而导致溶酶体膜破裂,释出蛋白水解酶,造成其它亚细胞单位和膜的损伤,直至上皮细胞坏死。

2、影响肾小管线粒体氧化磷酸化过程：

药物使细胞Na+、K+-ATP酶活性受损，影响线粒体氧化磷酸化过程,引起肾小管坏死,进而使肾小球滤过率(GFR)下降。

3、高浓度蓄积损伤：

经肾排泄并在肾皮质内蓄积，直接损害近曲小管上皮细胞，

二、内酰胺类抗生素

如头孢菌素、头孢唑啉，大剂量时可出现肾小管坏死。

损伤机制：

青霉素和头孢菌素类本身无明显肾毒性，主要引起过敏性肾间质损害，与药物剂量无关。

三、磺胺类药物

如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等。

损伤机制：

(1)直接损伤：最多见的是磺胺结晶导致肾损伤,此与药物在尿中的浓度、

溶解度以尿液pH有关。

(2)过敏性间质性肾炎

(3)遗传缺陷型：出现溶血性贫血，因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作

用或阻塞肾小管而致肾损伤。主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者。

四、非甾体消炎药(NSAID)

非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位肾血管收缩继发慢性缺血有关。如对乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛、阿司匹林等。肾毒性特征是近曲小管坏死多见。

损伤机制：