药物化学课件 第五章 消化系统药物

(CH3S)2C N CN NaOH,EtOH
N NH NH N
S
NH N
S CN
CH3NH2 EtOH,H2O
N NH
S
NH CN
CH3 CH3
NCH2
O
S
NH雷尼替丁 3 NHCH CHNO2
40%NaOH
(CH3)2NH,HCHO
(CH3)2NCH2
O NHCH3
CH2OH
O
CHO
O
CH2OH
甲氨基-2-硝基乙烯基 硝基乙烯基) (1-甲氨基 硝基乙烯基)甲基硫醚 甲氨基
095
用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡, 用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡, 用于治疗十二指肠溃疡 术后溃疡,返流性食管炎等. 术后溃疡,返流性食管炎等. 较西咪替丁强5-8倍,对胃及十二指肠 较西咪替丁强 溃疡疗效高,有速效和长效的特点. 溃疡疗效高,有速效和长效的特点.
095
NSO2NH2 N H2 N H2 N C N S 法莫替丁 S NH2
048
在初步的临床研究中, 在初步的临床研究中,观察到肾 在初步的临床研究中 损伤和粒细胞缺乏症,试验被迫终止. 损伤和粒细胞缺乏症,试验被迫终止.
"我们接到公司的电话, 说甲硫咪脲遭到禁用. 我们接到公司的电话, 说甲硫咪脲遭到禁用. 之后,我们不得不牵着手过河,因为深怕有人会 之后,我们不得不牵着手过河,
S NHCNHCH3
拮抗作用是胍基 组胺的100倍,几 咪丁硫脲(布立马胺) 乎无激动作用, 但口服无效
甲咪硫脲(甲硫咪特)活性是布立马胺
的10倍,但引起 肾脏损害和粒细 胞缺乏.
甲氰咪胍(西咪替丁)
动态构效关系分析
HN N H R
吸电子基 有利于B型 推电子基 有利于C型
N N H
R
HN N
R
[1,4]-互变异构
110
用于 溃疡, 用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃 术后溃疡, 炎等. 疡,术后溃疡,返流性食管炎等.较西 咪替丁强 5-8倍,对胃及十二指肠溃疡 疗效高, 疗效高,且有速效和长效的特点.比传统的H2 和长效的特点. 受体拮抗剂的治愈率高,速度快,不良反应 拮抗剂的治愈率高, 少.自1997年,销售额在世界抗溃疡药
H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系
芳杂环部分 + 4原子链 +平面的极性基团 原子链 平面的极性基团
芳杂环部分的碱性是活性的关键,如果 咪唑环被中性杂环如异噻唑或恶唑置换 后则活性下降,若被具有碱性取代基的 呋喃环,噻唑环取代,则活性增强. 咪唑环上的甲基取代使活性增强,呋喃 环上的取代基和侧链位置以2,5-位取代 最佳. 4原子桥链的另一端应是平面极性的基团. 通常具有胍或脒基样的1,3-脒系统. 连接碱性芳杂环和平面极性基团的链通 常为4个原子,有时也可用刚性的芳环结 构代替.
第五章 第一节 抗溃疡药
消化性溃疡是常见和多发的疾病 之一.曾有人估计在一般人口中, 之一.曾有人估计在一般人口中,约 有5-10% 在其一生中某一时期,患过 在其一生中某一时期, 胃或十二指肠溃疡. 胃或十二指肠溃疡.
1,缓解症状 疼痛,恶心,呕吐,嗳气,胃灼热) (疼痛,恶心,呕吐,嗳气,胃灼热) 治愈率高(现已达90% 90%) 2,治愈率高(现已达90%) 3,防止复发和并发症 4,免除药物的副反应 5,价廉易得
N
N H
O
化学结构特点: 结构特点: 苯并咪唑环, 苯并咪唑环,吡啶环和联结的 苯并咪唑环 亚磺酰基构成. 亚磺酰基构成.
104
S O R R'
硫上两个烃基不同时,硫有手性, 上两个烃基不同时, 有手性, 亚砜具光学活性.
105
O
N NO S
N H
O
O
N
O S
N
N H
O
左旋体有活性,药用外消旋体. 左旋体有活性, 外消旋体.
B型
[1,5]-互变异构
C型
咪唑衍生物的质点平衡
H N N N H
S N H
咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子 咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%), 互变异构体最少; [1,4]互变异构体最少;而组胺的主要质点是[1,4] 互变异构体( ),阳离子只占少部分 阳离子只占少部分( 互变异构体(近80%),阳离子只占少部分(约3%). 两者占优势的质点各不相同
H N S S
H N
将 将Burimamide侧链中的一个次甲基换 成电负性较大的硫原子, 成电负性较大的硫原子,形成含硫四原子 链,同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲
047
得到甲硫咪脲( 基,得到甲硫咪脲(Metiamide).
生理pH下,甲硫咪脲的[1,4]异构体占优势
体外试验,拮抗活性比Burimamide强89倍;体内试验,对抗组胺或五肽内泌素引 起的胃酸分泌作用,强 5倍.活性强度和安 全性都达到临床试用的要求.
119
可逆的质子泵抑制剂
N N OCH2C6H5 3-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶 NH2 CH3
N N N OCH2C6H5 Sch 32651
NH2 CH3
四,合成
1,西米替丁 2,雷尼替丁 3,法莫替丁 4,奥美拉唑
N OH NH HS
NH2 .HCl
N NH
S
NH2
045
研究认为, 研究认为,如果拮抗剂的活性质 研究认为 点主要是与组胺相同的[1,4]互变异 构体,则拮抗作用可能增强. 构体,则拮抗作用可能增强.明确了 进一步研究的方向是通过R基的变化, 进一步研究的方向是通过R基的变化, 增加[1,4]互变异构体的量. 互变异构体的量.
046
N N H
039
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
054
在生理病理知识基础上提出相对 在生理病理知识基础上提出相对 合理的假说,来设计药物的化学结构. 合理的假说,来设计药物的化学结构.
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
s Ach:乙酰胆碱 His:组胺 G:胃泌素 :胃质子泵
H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂
一,H2受体拮抗剂 发展和化学结构类型
在 年代, 在40年代,人们就知道内源性组胺涉 及变态反应,损伤和胃分泌的生理调节. 及变态反应,损伤和胃分泌的生理调节.
106
弱碱性 O O N S N
N H 弱酸性
O
水溶液中不稳定,对强酸也不稳定,
109
应低温避光保存.
O S NH O N N H+(slowly)
+
S O N HN O O
O NH O
OH
+
S NH N
O
N
因奥美拉唑遇酸不稳定, 因奥美拉唑遇酸不稳定, 因奥美拉唑遇酸不稳定 一般作成肠溶胶囊. 一般作成肠溶胶囊.
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
加强保护因子的药物
粘膜保护药
一.抗酸药
抑制胃酸分泌药 二.抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
顶端膜(腔面膜) 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++
HCl K+
s
K+ Ca++ cAMP
2,呋喃类 ,
CH3 CH3
NCH2
O
S
NH
NHCH3 CHNO2
雷尼替丁
N'-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1, 1-乙烯二胺
H N N S N H
N N N H
N O S N H
NO2
N H
086
N
NO2
O
S N H E N H
有效
N
O2N
1986年问世,作用是 年问世, 年问世 西咪替丁的50倍 西咪替丁的 倍.
N CH3 CH3 NCH2 S
S
NH
NHCH3 CHNO2
尼扎替丁
作用为西咪替丁的 5-18倍,生物利用 倍 度为90-100% 度为
哌啶甲苯类
N
CH2
O
NHCOCH2OH
罗沙替丁
N
CH2
O
NHCOCH2OAc
罗沙替丁醋酸酯
人们猜想, 人们猜想,体内存在组胺受体的两 人们猜想 个亚型, 个亚型,并把可能在胃壁细胞存在的有 受体. 关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体.
038
1964年,以药物学家Black博士为首的研究小 受体拮抗剂的研究工作. 组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作.并信心十足 的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物. 的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物.
113
物市场中跃居首位,
N
N CH2SO CH3 N H 兰索拉唑
OCH2CF3
结构特点
吡啶环——连接链——苯并咪唑环 —— ——
长期抑制胃酸分泌 长期抑制胃酸分泌,会诱发胃窦反馈 机制,导致高胃泌素血症. 高胃泌素血症. 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增 有 类癌. 生,形成类癌.故该类药物在临床上不宜 长期连续使用. 希望得到可逆的质子泵抑制剂. 希望得到可逆的质子泵抑制剂.
关于西咪替丁
H N S N N H N
N N H
N-氰基-N'-甲基-N"-[2-[[(5-甲基1-H-4-咪唑基)-甲基]硫基]-乙基]胍
034
理化性质
碱性 结构中含硫,故经灼烧后,加入乙酸铅, 生成黑色的硫化铅 与NaNO2,对氨基苯磺酸生成橙黄色或棕色
反应 抑制CYP450酶系的活性
062
二,质子泵抑制剂
1,作用面广 2,作用最强的抑制剂 3,作用专一,选择性高, 副作用较小.
101
早期质子泵抑制剂的研究集 中在苯并咪唑类的衍生物中
S N NH 2 N
S N N
吡啶硫代乙酰胺
替莫拉唑 Timoprazole
102
1,苯并咪唑类 ,
奥美拉唑
O O N S N
N H
O
103
O O NHale Waihona Puke BaiduS
049
跳河,每个人都沮丧得不得了. 跳河,每个人都沮丧得不得了."
051
关于西咪替丁
西咪替丁是第一个上市( 年 西咪替丁是第一个上市(76年, 英国) 受体拮抗剂, 英国)的H2受体拮抗剂,一经问世即 受体拮抗剂 成为治疗溃疡的首选药物, 成为治疗溃疡的首选药物,刚上市时的 价格是20美圆 美圆/100粒,是第一个每年 价格是 美圆 粒 销售额超过10亿美圆的药物 亿美圆的药物, 销售额超过 亿美圆的药物,以后在 世界上100多个国家获准上市.但后来 多个国家获准上市. 世界上 多个国家获准上市 发现, 发现,长期应用可以引起轻微的性功能 障碍及乳房发育. 障碍及乳房发育.
S N H N H
O
088
Z
无效
用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡, 用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡, 用于治疗十二指肠溃疡 术后溃疡,返流性食管炎等. 术后溃疡,返流性食管炎等. 较西咪替丁强5-8倍,对胃及十二指肠 较西咪替丁强 溃疡疗效高,有速效和长效的特点. 溃疡疗效高,有速效和长效的特点.
H N N
036
组胺 H is t a m in e
NH2
苯 海 拉 明
O
N
. HCl
037
在 在20世纪40年代出现的抗组胺药物,可有效地减弱 年代出现的抗组胺药物, 组胺的许多反应,用于抗过敏疾病. 组胺的许多反应,用于抗过敏疾病.但不能拮抗胃部组 胺对胃酸分泌的促进作用. 胺对胃酸分泌的促进作用. (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
065
因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的 因 作用,故研究工作从组胺的结构改造出发. 作用,故研究工作从组胺的结构改造出发.
H N N
保留部分
040
改变部分
NH2
组 胺
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
激活受体
H N N
+ NH3
额外功能基
H N N
+ NH3
拮抗受体
041
受体结合点
CH3SC=CHNO2 HSCH2CH2NH2 (CH3)2NCH2 O CH2SCH2CH2NH2
CH3 CH3
NCH2
O
S
NH
NHCH3 CHNO2
返回
CH3NO2
KOH CS2
SK O2NCH=C SK
CH3OH
SCH3 O2NCH=C SCH3
CH3NH2
2
1
NHCH3 SCH3
O2NCH=C
1,咪唑类 ,
NH N N H NH N N H S N N H NHCNHCH3 SKF 91581 NHCNH2 SKF 91486 NHCNH2 胍基组胺
具有明显阻断作用, 但有部分激动作用
阻断作用加强,是胍 基组胺的6-8倍,但仍 有部分激动作用 不产生激动作用,但 拮抗作用有所减弱
S N N H N N H S CH3 NCN N N H S CH3 NHCNHCH3 NHCNHCH3