第四十三章：抗病毒药讲课教案

乙型肝炎
逆转录病毒科
获得性免疫缺陷综合 征
融合蛋白
蛋白酶
逆转录酶 整合酶
反转录病毒
药物
HIV病毒 HBV
NRTIs：阿巴卡韦，齐多夫定，拉米夫定 NNRTIs HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦，茚地那韦 HIV整合酶抑制剂：拉替拉韦，司他夫定， 扎西他滨，恩曲他滨 HIV受体细胞融合抑制剂：恩夫韦地 HIV CCR5辅助受体抑制剂：马拉韦罗
第四十三章 抗病毒药
目录
• 病毒概述 • 抗病毒药物分类 • 各类抗病毒药物
一、概述
• 病毒感染：人类传染病75%由病毒引起的，其中，
严重危害人类健康的有：流感，艾滋病，肝炎， 病毒性脊髓灰质炎，非典，乙脑，天花，狂犬病。
病毒简介
• 非细胞型微生物，无完整的细胞结构
✓核心：DNA或RNA ✓外壳：蛋白质
更昔洛韦
• 第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒) • 感染CMV的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未
感染细胞的30倍 • 毒性大，骨髓抑制毒性 • 缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生
物利用度
（二）非核苷类
第三节抗逆转录病毒药
逆转录病毒
乙型肝炎病毒HBV 人类免疫缺陷病毒
HIV
科名
所致疾病
嗜肝DNA病毒科
阿德福韦酯，拉米夫定，替比夫定，恩替 卡韦，替诺福韦，干扰素
一、NRTIs----无3’-OH
齐多夫定（AZT）
【作用机制】 AZT
无选择性 ↓细胞胸苷激酶 ↓ ↑(-) AZT一磷酸 ↓
AZT三磷酸→抑制RT
抗病毒核苷类似物作用选择性
药物 激酶特异性
聚合酶特异性
阿昔洛韦 更昔洛韦 齐多夫定
病毒TK>>细 胞激酶 病毒UL97> 细胞激酶
HBV DNA聚合酶 • 单独服用易产生耐药，治疗AIDS多与齐多
夫定合用（不能与其他胞嘧啶类似物合用） • 第一个治疗慢性乙型肝炎的口服药。
二、NNRTIs
• 本身具有抗病毒活性，无需激活
• 不与三磷酸核苷竞争酶，而是直接抑制逆 转录酶。与RT催化位点附近的疏水区结合， 引起催化位点结构变化，属于非竞争性抑 制剂。
• 易诱导产生耐药性。与其他抗逆转录病毒 药物联用。
• 不良反应比膦甲酸和大多数核苷类似物严 重程度要低很多。
奈韦拉平
地拉韦啶
依非韦仑
三、 蛋白酶抑制剂
• 抑制病毒成熟，产生无感染能 力的病毒
• 沙奎那韦，利托那韦，茚地那 韦，奈非那韦…
• 联合用药。 • 生成成本高，价格贵 • 不良反应：脂肪分布和代谢异
金刚烷胺
•抗病毒谱窄，对甲型有效， •药物浓集于肺，鼻部分泌物和 唾液内，以原形经尿排出。 •中枢神经毒性较大
金刚乙胺
•抗甲流强于金刚烷胺 •半衰期是金刚烷胺2倍（28h） 以代谢羟基化合物经尿排出。 •中枢神经不良反应轻
2. 神经氨酸酶抑制剂（NAI）
• 扎那米韦（F低，喷雾，滴鼻，吸入局部给药） • 奥司他韦（口服，前药）
【作用机制】
1. 核苷类似物，由病毒胸苷激酶活化，转化为三磷酸 化物（选择性）
2.靶向病毒DNA多聚酶
【药动学】
• 口服吸收率20%，必要时可静脉给药（伐昔洛韦为ACV 的前药，口服生物利用度为其5倍，吸收后转化为ACV）
• 血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液浓度可达血药 浓度1/2，经肾排泄
• 抑制病毒释放，甲、乙型流感 ✓ 病毒HA（血凝素蛋白）
与细胞糖蛋白上唾液酸 部位结合，限制其释放 ✓ 病毒编码神经氨酸酶， 糖蛋白上分裂唾液酸， 允许病毒释放
3.广谱抗病毒药物
• 利巴韦林（病毒唑）
– 口服，静滴，滴鼻，喷雾 – 甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒 – 气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染 – 口服并联用干扰素用于丙型肝炎 – 致畸作用
第二节 抗疱疹病毒药物
ห้องสมุดไป่ตู้
科名
疱疹病毒科
DNA病毒
所致疾病
单纯疱疹病毒 Bell’s麻痹，脑炎，生殖器疱疹，
HSV
口唇疱疹
水痘-带状疱 疹病毒VZV
水痘，带状疱疹
巨细胞病毒 结肠炎、食管炎；脑炎和脑室
CMV
炎，肺炎，视网膜炎（HIV）
EB病毒
传染性单核细胞增多症，鼻咽 癌
抗疱疹病毒药物
✓核苷类：嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷 腺苷类：阿糖腺苷，阿昔洛韦， 更昔洛韦，伐昔洛韦， 泛昔洛韦，喷昔洛韦， 缬更昔洛韦
✓非核苷类：膦甲酸钠
• 碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药 • 阿糖胞苷：活性强，选择性差 • 阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降解
阿昔洛韦（ACV）
• 又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物 • 对HSV的毒性比对宿主细胞毒性强300-
3000倍，抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍 • 作用机制：DNA多聚酶抑制剂
• 严格寄生：利用宿主代谢系统进行复制
病毒生命周期
1.穿入 脱壳
2.复制
3.成熟 4.释放
理想的抗病毒药物
研究抗病毒药物存在的困难
抗病毒药物的现状
二、现有的抗病毒药物
• 抗病毒药物的作用在于抑制病毒 的繁殖，使宿主免疫系统抵御病 毒侵袭，修复破坏的组织，或者 缓和病情使之不出现临床症状。
• 抗病毒药物品种少，全世界累计 批准63中抗病毒药物。
第一节 抗流感病毒药物
RNA病毒
流感病毒
药物
M2通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺， NA抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦 广谱抗病毒药物：利巴韦林，阿比朵尔
1. M2通道蛋白抑制剂
• 金刚烷胺（1966） • 金刚乙胺（1987）
抗病毒机制：M2通道 抑制剂，抑制病毒脱壳 释放 ✓预防及早期用药
细胞TK
病毒DNA聚合酶>>细胞 DNA聚合酶
病毒DNA聚合酶>细胞 DNA聚合酶
病毒RT>>细胞DNA聚 合酶
齐多夫定（AZT）
• 第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药 • 不良反应:
– 骨髓抑制 – 心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异
常 – 头痛，恶心，呕吐
拉米夫定，3TC
• 结构：L-立体构型，含S的五元环 • 毒性低（对线粒体DNA聚合酶抑制作用弱） • 选择性相对高，选择性抑制HIV RT酶和
常
四、融合酶抑制剂
• 恩夫韦地
– 第一个FDA批准的抑制病毒融合的抗HIV多肽 药
– gp41的HR2域氨基酸片段衍生物，竞争性结 合HR1，阻止膜融合
– 抗HIV-1，对HIV-2无效 – 皮下注射给药
恩夫韦地作用机制
• 流感病毒感染
– 金刚烷胺，金刚乙胺（甲型） – 奥司他韦，扎那米韦（甲型、乙型） – 利巴韦林（广谱：甲型、乙型、RSV）