齐墩果酸药理作用-剂型研究进展

齐墩果酸的药理作用\剂型及研究进展

【摘要】目的：综述齐墩果酸的药理作用、结构修饰及常见各剂型的优劣。方法：依据近十年的文献，从药理作用和制剂类型方面进行了阐述。结论：齐墩果酸为萜类化合物,具有多种药理作用,但生物利用度较低，研制新剂型以提高其吸收度将成为今后一重要课题。

【关键词】齐墩果酸；药理；剂型

齐墩果酸(oleanolic acid，oa)又名庆四素,为齐墩果酸烷型五环三萜类化合物,是一种从植物中提取的天然产物,以游离或结合

成苷的形式广泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、女贞子、枇杷叶、夏枯草等植物中[1]。

1药理作用

已有的研究表明，oa有抗肿瘤、保肝、降糖、降脂、调节免疫、抗hiv、抗炎、抗氧化等多种良性效应，临床上的制剂主要用于治疗各种类型的肝炎以及预防抗结核药物对肝脏的损害。

1.1抗肿瘤作用

oa能抑制多种实体瘤细胞生长，国外学者通过动物实验论证了oa能抑制小鼠腹水癌细胞生长，恢复照射损伤后的造血功能。有研究证实oa对人肝癌细胞株hepg2[2]、乳腺癌mcf-7细胞株等具有抑制生长作用，oa对恶性血液病细胞株k562、hl-60、jurkat等的增殖活性同样具有抑制作用，主要表现为诱导细胞凋亡和阻滞细胞生长周期[3]。在日本，oa已用于皮肤癌的治疗。

1.2护肝、解肝毒作用

在实验研究中发现, oa可降低谷丙转氨酶(alt),使肝组织炎症反应减弱,并能促进肝细胞再生,使坏死区迅速修复,抑制胶原纤维增生,使肝硬变难以形成。赵骏等人认为从oa的结构看,存在着活泼的官能团—双键、轻基、梭基，它们易与体内毒性物质结合,达到解毒的目的。

1.3降脂、降糖作用

oa可以极显著的降低血清胆固醇和甘油三酯的含量。oa明显对抗由肾上腺素引起的小鼠血糖升高,使四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖显著降低，还可对抗外源葡萄糖引起的小鼠血糖升高,与传统降血脂药安妥明、小檗碱的对照实验中,oa优于小檗碱,与安妥明相似,但oa毒副作用小,且能改善肝功能。

1.4对镉中毒肾损害有改善作用

实验表明，oa使亚慢性镉中毒大鼠肾小球充血、肿胀、纤维化及肾近曲小管上皮细胞肿胀的程度明显减轻，范围缩小。oa对肾损伤的病理形态损伤有改善作用。

1.5抗胃溃疡作用

齐墩果酸能促进醋酸引发的慢性胃损害的修复。jaime 等[4]通过动物实验测得用齐墩果酸治疗醋酸诱导的胃损伤,给药后受损区域明显减少。

2结构修饰

2.1李志梅[5]证实齐墩果酸钠盐通过口服给药对大鼠具有良好

的降酶和保肝作用，a环开环的化合物抑制前列腺nrp。152细胞生长的活性一般优于母体化合物及其3-氧代化合物,a环连接醛基和氨基比连接氰基和羧基抑制前列腺细增殖的活性更强。

2.2糖缀合物:yoshikawa[6] 等研究了齐墩果酸连不同糖基对降糖活性的影响；matsudad[6]等研究了齐墩果酸3位羟基形成糖苷键后的降糖机制。

2.3齐墩果酸衍生物: oa的3-oh和28-co2h是抗hiv活性最大的两个潜在部位[7],以其为化学修饰对象,通过酯化、醚化和酰胺化反应合成了26个齐墩果酸衍生物。以齐墩果酸为先导物，将其3位oh通过各种类型的连接基团与硝酸酯类no供体偶联，合成了10个目标化合物，对人肺癌细胞a549、人结肠癌细胞ht-29及人肝癌细胞smmc-7721均具有较强的抗肿瘤活性。

3齐墩果酸的剂型

各剂型的改善在于齐墩果酸提高了溶解度和溶出速度，提高生物利用度

3.1滴丸该制备方法简单,滴丸成形性好,质量可控,体外溶出度高，将oa以分子状态溶解在基质中,增大其溶出面积,加快有效成分的溶出速度,进而提高其生物利用度。

3.2分散片制备齐墩果酸固体分散体[8],以分散均匀性为指标,采用单因素考察及正交试验设计对齐墩果酸分散片处方工艺进行优化。优化的处方工艺为微晶纤维素与乳糖比例为4：1,交联聚维酮8%,硬度4kg/mm-2,溶出度明显快于普通片。

3.3前体脂质体王梅等[9]采用磷脂、注射用大豆磷脂及泊洛沙姆和油酸钠将齐墩果酸制成前体脂质体，考察了前体脂质体水合后形成脂质体的形态、粒径、包封率、体外吸收等指标。

4齐墩果酸的应用现状及前景展望

oa是植物化学成分，毒性很低，具有多种生物活性—抗病毒、消炎、增强免疫和抑制免疫、抑制血小板凝集、降血脂、降糖、保肝、护肾、抗艾滋病毒等。在很多复方制剂中都有,例如,中药女贞子、柿叶袋泡剂、中药二至丸等等。五加皮酒是一种传统药酒。从天然植物中分离提取的消毒杀菌剂-克疵淋溶液剂，也把oa作为主要有效成分之一。对动物无明显毒、副作用，可将其作为添加剂替代抗生素应用于饲料工业中。

但是，齐墩果酸因其植物资源有限，由于脂溶性极强而造成的溶出度不理想，剂型较单一，机体对oa吸收有限，这也是目前需要克服的问题。经过结构修饰的产物活性优于母体化合物，但是目前具有优异生物活性、且能应用于临床的齐墩果酸衍生物还比较少,为了进一步寻找高效低毒的齐墩果酸衍生物，弄清其在生物体内的作用机理和作用靶点，对齐墩果酸进行结构修饰方面的探索依然是一项十分有价值和前景的研究工作。

参考文献

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[2] fu l,zhang s,li n,et al.three new triterpenes from

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[4] yoshikawa m ,matsuda h ,harada e ,et al.eelatoside e,a new hypoglycemic principle from the root cortex of a raliaelata seem: structure-related hypoglycemic activity of olean-olic acid glycosides [j].chem pharm bull , 1994 ,42 (6):1354-1356.

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[7] 任骏，齐墩果酸对前列腺素及环核苷酸的影响。中国药理学报，1991,7（3）：179

[8] 阮氏越秋、赵浩如齐墩果酸固体分散体的制备及体外溶出度测定[j]. 中国药科大学学报, 2003,(03).

[9] 王梅, 高晓黎. 齐墩果酸新型前体脂质体的制备和性质研