注射用雷贝拉唑钠资料27

非临床药代动力学文献资料

一、摘要

1. 大鼠雷贝拉唑静脉注射给药的药代动力学研究

大鼠雷贝拉唑静脉注射后5min、15min、20min、l 小时、 1.5 和2小时收集血样，检测血浆药物原形的水平。

大鼠静脉注射给药后（50mg/kg）雷贝拉唑血浆消除半衰期为12 分钟，分布容量为0.5L/kg 。

大鼠雷贝拉唑静脉注射给药后硫醚衍生物排泄入胃液。大鼠肝脏雷贝拉唑首过效应在较高剂量至少为部分饱和。

2. 犬雷贝拉唑静脉注射给药的药代动力学研究

犬雷贝拉唑静脉注射后5、15、30、45分钟、1、1.5、2、3、4、6、8 和24 小时收集血样，检测血浆药物原形的水平。

犬静脉注射给药后（50mg/kg）雷贝拉唑的氏为25分钟，Vd为0.77L/kg。

犬14C-雷贝拉唑静脉注射给药5mg/kg分析血浆、尿、粪便和胆汁内的药物原形和代谢物。本品可通过硫氧基氧化为磺基-雷贝拉唑或还原为硫醚-雷贝拉唑。也可去甲基。硫醚-雷贝拉唑和去甲基-雷贝拉唑可转化为去甲基硫醚-雷贝拉唑，后者可氧化为硫醚羧基酸-雷贝拉唑（UM-2）。其它未识别极化代谢物有：UM-1, -3，-4和-5等。

犬放射性雷贝拉唑单剂量5mg/kg静脉注射给药后，24小时内经尿和粪便排泄的放射性分别为39和41%，7天内经尿和粪便排泄的放射性分别44和58%。

二、雷贝拉唑的药代动力学文献资料综述

1. 大鼠雷贝拉唑静脉注射给药的药代动力学研究

1）药代动力学参数

方法

SD大鼠雷贝拉唑（溶解于生理盐水）单剂量静脉注射（20mg/kg）。给药后5、15、30 和45min；1、2 和3hr 经腹主动脉收集血样，测量血浆药物水平（3 只大鼠/时间点）。雷贝拉唑及其代谢物的血浆浓度测量采用高效液相色谱法方法。计算多种药代动力学参数。

结果

大鼠t1/2与给药途径无关，约为6-8min。 AUC S出现与剂量相关的增加，但为非

线性。

所有值为平均数（N=4）:

B.A.（%） =AUC（.d.或p.o.）/AUC（静脉注射）x剂量（静脉注射）/ 剂量（i.d.或P.O.）x 100

2）大鼠雷贝拉唑静脉注射给药后硫醚衍生物排泄入胃液

方法

幽门结扎大鼠雷贝拉唑单剂量静脉注射给药，剂量为13、10或30mg/kg。给药后0.5、1、2、4和8hr收集胃液样本，给药后0.5、1和2hr收集血样（3大鼠/时间点）＜胃液和血浆样本雷贝拉唑硫醚衍生物水平测量采用高效液相色谱法。

结果

静脉注射给药后2hr的胃液中，雷贝拉唑硫醚衍生物水平随剂量增加而增加。雷贝拉唑-硫醚排泄总量也随剂量增加而增加，而相应的胃液酸性降低。

给药后0.5hr，血浆雷贝拉唑及其硫醚衍生物水平分别为0.46 ± 0.04和0.13 ±0.01卩g/ml。At给药后2hr（即胃液内雷贝拉唑-硫醚的Tmax）,血浆内未检出雷贝拉唑

及其硫醚衍生物。

3）大鼠雷贝拉唑肝脏首过效应评价

方法

为研究大鼠首过效应，大鼠雷贝拉唑静脉内和门静脉注射给药，剂量为2、6、20和60mg/kg。雷贝拉唑血浆水平采用紫外线高效液相色谱法测定。肝脏提取率计算采用以下方程：1-AUC门/AUG v比率。

结果

结果见下表2。

表2

每个值为3

a:CI i.v

b:CI i.p.v

雄性动物2、& 2.0和60mg/kg剂量肝脏提取率分别为0.84、0.63、0.48和0.39，雌性动物2、6、2.0和60mg/kg剂量肝脏提取率分别为0.47，0.74，0.68和0.31。结果提示肝脏雷贝拉唑首过效应在较高剂量至少为部分饱和。

2.犬雷贝拉唑静脉注射给药的药代动力学研究

1）药代动力学参数

方法

雄性比格犬雷贝拉唑（溶解于生理盐水）单剂量静脉注射（1.5mg/kg）给药。犬给药前16hr空腹。给药后5、15、30、45min, 1、2、3、4、5和6hr自头静脉收血样，用高效液相色谱法测量血浆药物水平，计算多种药代动力学参数。

结果

雄性比格犬雷贝拉唑以1.5mg/kg单剂量静脉注射给药，T1/2值为21-26min，与给药途

径无关。药代动力学参数见下表3。

表3雄性犬雷贝拉唑单剂量静脉注射给药后药代动力学参数

所有值为平均土S.E.M.（N=3）

2）犬其他相关试验总结

犬14C-雷贝拉唑静脉注射给药5mg/kg分析血浆、尿、粪便和胆汁内的药物原形和代谢物。本品可通过硫氧基氧化为磺基-雷贝拉唑或还原为硫醚-雷贝拉唑。也可去甲基硫醚-雷贝拉唑和去甲基-雷贝拉唑可转化为去甲基硫醚-雷贝拉唑，后者可氧化为硫醚羧基酸-雷贝拉唑（UM-2）。其它未识别极化代谢物有：UM-1, -3，-4和-5等。

犬放射性雷贝拉唑单剂量5mg/kg静脉注射给药后，24小时内经尿和粪便排泄的放射性分别为39和41% 7天内经尿和粪便排泄的放射性分别44和58%

三、参考文献

1.美国FDA公开资料(/cderOP20 ，P23-24，P32-33