局部晚期胰腺癌放化疗的进展

CA Cancer J Clin：局部晚期胰腺癌放化疗的进展
新辅助治疗
在胰腺癌治疗领域，新辅助治疗仍存有争议。

它可使某些可切除的局部晚期患者降期后更有机会获得R0切除。

事实上，约15%至40%不可切除患者最终获得手术机会。

新辅助治疗在以下方面也存在优势：它可以使15%至35%的转移患者免于大手术的危险。

新辅助治疗使患者几乎可免于所有手术后和恢复前并发症，因此几乎所有的患者都可接受某种形式的化疗或放疗。

研究显示大约73%至100%的患者可完成新辅助治疗方案的大部分。

若新辅助治疗方案中包含放疗，则可缩小靶区并逐渐增加放射剂量，以期减少邻近正常器官的放射暴露并进而减少毒副作用。

出于上述原因，新辅助治疗变得更加有吸引力。

然而，手术对于疾病治愈仍是必需的，而新辅助治疗则可延迟手术。

简单而言，尚无随机试验证实新辅助治疗优于辅助治疗。

因此，可切除患者往往立即予以手术并随后接受辅助治疗，新辅助治疗则保留用于边界可切除的患者。

是新辅助治疗后予以切除，还是首先手术继之以辅助治疗，还应该给予多学科综合考虑，以期达到及时且最佳的治疗效果。

新辅助治疗还没有建立起明确的方案；而对于局部晚期/不可切除的癌症，大多数医学中心采用相似的方案。

5-FU、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂（称为FOLFIRINOX方案），以及吉西他滨单药，持续滴注5-FU、卡培他滨、或吉西他滨为基础的化疗继以放疗（45 to 54 Gy in 1.8 to 2.5 Gy fractions or 36 Gy in 2.4 Gy fractions）都是可能的典型化疗方案。

新辅助治疗完成后6至8周内应予手术。

进一步拖延会导致放射性纤维化、手术难度增高、手术时间延长，有时还会增加住院时间。

在对癌症病理病程作多学科综合考量的基础上，还应考虑给予2至3个周期的辅助化疗。

局部晚期胰腺癌的放化疗
对于局部晚期胰腺癌患者，大多数既往研究显示其中位生存期为8至12个月。

标准放疗包括总剂量为50至54Gy的分割放疗（50至54 Gy /1.8至2.0Gy）联合同步化疗（经常是5-FU或吉西他滨），而一些放疗方案可在较短的时间间隔里完成。

更多的同期研究使用了积极的诱导性全身治疗和/或应用3D适形、IMRT或SBRT调强放疗，发现治疗相关的毒性和生存均有改善。

然而，绝大多数局部晚期或转移性胰腺癌患者不可治愈，应用多学科综合治疗在优化适应症患者选择的同时平衡疾病控制、毒性、和生活质量(QOL)显得至关重要。

局部晚期患者化疗和放疗的次序非常重要。

许多患者(~20%)先接受化疗后发现疾病很快扩散。

此外，与仅接受化疗的患者相比，先接受化疗的患者可能出现更多的毒性表现，而用以预防和/或推迟疾病转移的后续化疗可干预这种毒性。

首先予以若干周期的化疗（1至4个月）然后对患者重新分期是非常有吸引力的替代措施。

重新分期无转移证据的患者和体力状态较佳的患者可合并放化疗。

这一策略需选择更可能从放化疗获益的患者，已经证明其可预防或推迟局部进展至疼痛（腹腔丛累及）或十二指肠梗阻。

研究同样证明，与仅接受化疗的患者相比，以CRT为基础控制局部进展可防止转移并改善生存。

一些单阶段2期研究报道在治疗诱导期合并多种积极化疗（多药联合）、放射增敏剂和/或靶向药物和/或协同放射治疗可取得中位生存期的惊人改善。

比如，S-1是喃氟啶、吉莫斯特、和奥替拉西的复合物。

Sudo等人的一项关于S-1（口服，每天二次）同步放疗合并S-1维持治疗局部晚期胰腺癌(N?=?34)的研究展示了可接受的毒性和前景不错的结局，其OS为16.8月，1年生存率为70.6%。

虽然结局富有希望，但S-1在美国未获批。

这些单组治疗研究样本量都太小，因此需要进一步研究验证。

直接靶向人类表皮生长因子受体(EGFR)的药物在所有胰腺癌靶向药物中研究最为透彻。

一项
1期研究检验了厄洛替尼（EGFR小分子抑制剂）同步放化疗的疗效，结果富有希望，35%的患者出现部分应答。

Crane等人报道了一项西妥昔单抗（EGFR靶向抗体）、吉西他滨、及奥沙利铂诱导治疗2个月继以卡培他滨和西妥昔单抗同步RT (50.4 Gy)吉西他滨和西妥昔单抗维持治疗局部晚期胰腺癌患者的多中心2期研究。

中位OS为19.2月，1年、2年、4年精确OS 率分别为66.0%, 25.02%, 和11.3%。

2、3级胃肠毒性率分别为32%和10%。

该研究显示，治疗前细针抽吸活检显示Smad4 (Dpc4)基因表达与复发模式相关。

Smad4失活的患者更可能远端复发，而Smad4基因正常表达的患者更倾向于局部复发(P?=?.016)。

放疗最佳靶区的确定是关键的。

标准放疗射野应仅包括肿瘤组织和显微镜下病灶所及的小边缘（临床肿瘤体积=CTV)及继发于呼吸、肠扩张的肿瘤运动区域及摆位误差。

对选择性结节区域不予治疗，围绕肿瘤的小边缘可：1）允许对肿瘤灶逐渐增加放疗剂量至54 Gy；2）限制胃、肠区域放射剂量，减少毒性；3）允许短程放疗，如立体定位放疗。

总之，近来的研究显示，用强化修改的放疗方法和分次立体定向放射治疗对于不增加毒性的强化治疗提供了一个有希望的方法。