内毒素血症在肝性脑病中的作用

韩德伍等在TAA所致暴发性肝衰竭的实验中 发现血浆及脑匀浆谷氨酰胺含量明显高于 对照组。过量的谷氨酰胺在脑中蓄积，不 但可作为抑制性神经介质直接抑制神经元 的电活动，且可通过与中性氨基酸在血脑 屏障处交换，使脑内芳香族氨基酸增加， 诱发加重昏迷。综上所述，内毒素诱发加 剧肝性脑病的发生与发展，可能与其提高 血浆谷氨酰胺、牛磺酸水平，加剧氨基酸 失衡有关。
5 5-羟色胺增加
5-羟色胺是一种中枢神经抑制性介质，内毒 素血症可导致色胺酸进入5-羟色胺合成途径 增加。内毒素血症小鼠色胺进入5-羟色胺途 径增高10%～15%，而进入犬尿酸途径则 降低。有学者报道，伴有内毒素血症的肝 性脑病大鼠中，血浆及脑组织中5-羟色胺均 明显增高［7］。5-羟色胺在脑内增多，不 但作为一种抑制性神经介质影响大脑功能， 还可使脑血管收缩，减少血流量，损害内 皮细胞而促进肝性脑病的发生与发展。
内毒素血症在肝性脑病中的作用
内毒素（endotoxin，ET）与肝损害已研究 年，但其机制未完全阐明目前公认，内毒 素血症（endotoxemia，ETM）与肝损害可 互 因果。
生理情况下，肠道内细菌产生的内毒素有 少量吸入门静脉内，经肝脏枯否细胞吞噬 而清除。肝脏疾病时，由于肠道淤血水肿、 缺血、缺氧，通透性增加，肠源性内毒素 的吸收增多；其次，机体抵抗力低下，易 于并发G-细菌菌血症或败血症；加之肝细胞 功能受损，枯否细胞功能失调［1］；或因 门—体分流，内毒素未经肝脏解毒直接进 入体循环；外周血内毒素灭活功能降低等 诸多因素，内毒素往往进入体循环而形成
退，可促进病情向肝纤维化方向发展，使肝硬化进
一步加重［2］。
1.5 肝内胆汁淤积 内毒素可通过抑制肝实质细
胞膜Na+-K+-ATP酶的活力、干扰肝实质细胞线粒体
的能量代谢而导致肝内胆汁淤积［3］。肝内胆汁
淤积可进一步加重肝细胞的损害。
2 血脑屏障通透性增加
内毒素血症常可激活内外凝血系统而诱发DIC，导致脑 血管内凝固而发生微血栓，引起缺氧、缺血、毛细血管 通透性增高；此外，由于肝微循环障碍，大块肝坏死， 使胆碱酯酶合成减少，故血中有大量乙酰胆碱淤积，引 起小血管收缩、缺氧、酸中毒、糖代谢异常，血管通透 性增加，星状细胞肿胀，结果导致血脑屏障通透性增加， 毒性物质通过血脑屏障进入脑组织增多，对大脑毒性作 用增强。在TAA所致大鼠暴发性肝衰竭的实验中，发现 肝性脑病初期血脑屏障通透性就已增加，到脑病晚期则 明显增加，并伴有脑水肿。脑组织浸泡液中伊文兰含量 与血浆内毒素含量呈正相关，而脑含水量与脑组织浸泡 液中伊文兰含量呈正相关，提示肝性脑病的发生发展与 内毒素所致的血脑屏障通透性增加有关［4］。
由此可见，内毒素血症在各种肝病的发生 发展中具有重要作用。毫无疑问，内毒素 血症在肝性脑病的发生发展中也起了不可 忽视的作用。内毒素诱发加重肝性脑病的 发生机制主要涉及以下几个方面。
1 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ损害
1.1 对肝微循环的影响 内毒素所致肝损害的突 出特点是肝内微循环障碍，表现为肝出血性坏 死，病理上可见肝窦内纤维素性血栓形成，红 细胞淤积。内毒素所致肝微循环障碍的机制为： 当机体处于Shwartzman反应的预备阶段时激 活该反应；内毒素直接作用于肝窦内皮细胞及 肝内小血管，并激活内凝系统；内毒素通过激 活枯否细胞，释放肿瘤坏死因子（TNF）、血 小板活化因子（PAF）、白三烯（LTS）及前凝 血质等，进一步作用于肝窦内皮细胞及小血管， 激活内凝系统。
1.4 肝纤维化 内毒素除通过直接作用造成肝损害外， 主要是通过激活巨噬细胞，释放大量细胞因子和炎
性介质损害肝细胞。同时，由于巨噬细胞介导的内
皮细胞损伤，引起大块肝实质坏死，后者启动储脂
细胞活化形成脂纤维化。内皮细胞具有分泌储脂细 胞和纤维母细胞生长抑制因子、细胞外基质的能力。
内毒素血症可引起内皮细胞功能不全，上述机能减
内毒素血症。
各 肝病合并内毒素血症的发生率各家报道 相差较 ，如急性肝炎为26%～50%，急性 重症肝炎为59%～100%，暴发性肝衰竭为 100%，慢性活动性肝炎为20%～50%，肝 硬化为15%～92%，肝性脑病为93%～ 100%。重症肝病时易合并内毒素血症，肝 病越重，内毒素血症发生率越高。Tarao指 出，肝病患者合并内毒素血症后48%于6 月 内死亡，无内毒素血症患者死亡率仅17%
1.2 对肝细胞的直接毒性作用 Parent等实验发 现肝细胞上具有脂多糖（LPS）受体，内毒素 主要成分为LPS，内毒素对肝细胞的毒性作用 主要表现为肝细胞变性、坏死，其机制目前尚 不清楚。
1.3 单核巨噬细胞系统介导的细胞毒性作 用 内毒素的主要效应是单核巨噬细胞，包括 血液单核细胞和肝脏枯否细胞。研究表明，内 毒素能激活巨噬细胞使之表达、分泌各种细胞 因子和炎性介质（TNT、IL-1、IL-6、LTS、PA F、PGS）及氧自由基等，后者作用于肝脏和其 他组织器官的生物膜，导致肝损伤和多器官功 能衰竭。
3 干扰脑细胞能量代谢
有研究提示，内毒素使溶酶体酶升高，线 粒体肿胀，内膜、基质和酶均受损，破坏 线粒体的完整性及氧化磷酸化代谢［5］， 减少肝硬化患者对氧的利用，造成脑细胞 能量代谢障碍。
4 促进血浆氨基酸比例失调
多 学者认为，肝性脑病的发生与血浆氨基酸形式改变， 即支链氨基酸减少，芳香族氨基酸增加有关。实验资料 表明，腹腔内注射对正常大鼠无明显影响的微量内毒素 （50μg/100g体重），肝硬化大鼠即出现嗜睡时间明显 提前，昏迷加重。氨基酸分析表明血浆谷氨酰胺、牛磺 酸水平显著增高，酪氨酸水平显著下降，脑匀浆中牛磺 酸水平显著升高［6］。牛磺酸为蛋氨酸、半胱氨酸的 代谢物。牛磺酸可增加神经细胞对CT的通透性，造成胞 膜超极化；能抑制肾上腺素、乙酰胆碱导致的突触后膜 去极化，并能影响脑内γ-氨基丁酸受体的功能状态，从 而诱发昏迷。此外，内毒素通过诱发胃肠道出血，加剧 外周组织分解和肝细胞损伤，引起血氨增高。后者在脑 胶质细胞内谷氨酰胺合成酶作用下生成谷氨酰胺。