制药工艺学

制药工艺学
第一章绪论
一.制药工艺学的研究对象与内容
制药工艺学的基础：
☆研究内容：
研究、设计和选择安全、经济、先进的药物工业化生产途径和方法
解决药物在生产和工业化过程中的工程技术问题和实施药品生产质量管理规范
根据原料药物的理化性质、产品的质量要求和设备的特点，确定高产、节能、环境友好的工艺路线和工业化的生产过程，实现制药生产过程的最优化。

☆依据研究对象不同：中药制药工艺、化学制药工艺、生物制药工艺
（一）化学制药工艺学
研究对象：化学类药物
研究内容：化学药物的合成原理；工艺路线设计、选择、评价与中试放大；生产过程的技术和管理；“三废”的防治
制药工艺的一般研究程序：实验室研究→中试放大研究→工业生产研究
1)仿制药物与创新药物：仿制国外过专利保护期的药物；首先要进行系统研究，分析其临床疗效、药理作用、剂型用量和工业化生产的合成工艺路线及关键技术；创新药物的开发研究，应对研制药物的临床应用、疗效和市场前景等做出详细评估分析，经反复论证后方可进行化学制药工艺路线的设计以及对工业条件的研究
☆2）实验工艺研究：合成药物的工艺原理和方法；影响合成工艺的因素分析；药品质量控制方法的建立；小试药物合成工艺路线的设计和选择；工艺条件的优化；生产设备的初步选型；“三废”治理、综合利用；劳保、安全生产技术；原料、辅料消耗等
☆3）中试放大研究：以小试参数为基础；是对小试工艺路线和工艺条件的进一步优化和工业化生产的考察；制订各步反应产物、中间体产品的质量标准和岗位工艺操作规程等质量监控指标；提出生产车间的工艺管道的施工、设备安装方案；工业“三废”防治的规划
☆4）工业化生产：批量生产
（二）中药制药工艺学
研究对象：中药、天然药物研究内容：前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥理论基础是传统的中医药理论
评价标准：三个前提：主治病症、处方组成、选择剂型
三个结果：药品质量检验标准、药物的药理作用、临床应用疗效
（三）生物制药工艺学
研究对象：生物技术药物(多肽、蛋白质、酶、核酸、生物活性代谢产物、天然活性化合物及类似物)
研究内容：发酵、前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥
工艺分为：上游、下游和制剂工艺
上游：基因操作、细胞调控、细胞固定化等；下游：细胞培养、分离纯化、精制、质检等；制剂：制成合适的剂型
☆二.现代制药工业的特点
1.高度的科学性、技术性
现代化的仪器设备（精密、连续、自动）；先进的生产技术；高效的管理手段
2.分工细致明确、质量标准规范
不同工序具有相对固定的人员配置；从药品的生产到临床试验、流通都有严格的质量管理规范
3.生产过程复杂、品种繁多
原辅料种类繁多，仅辅料就有60多种；产品种类繁多；制造过程多反应单元、多反应步骤，且经常几个反应单元串联；具有副反应，且反应复杂；溶剂种类多，其中部分是危险品
4.生产过程的连续性
不同工序间必须协调，符合一定的生产比例；不同工序间在时间上必须统筹安排
5.高投入、高产出
研发资金投入量大，一些国家仅次于国防科研的资金投入，居其他民用工业之首；高产出和高效益
三.我国现代制药工业的发展方向
我国医药工业发展特点：解放初我国缺医少药，没有医药工业体系；现在我们建立了较为完整的工业体系，且能满足全国13.2亿百姓医疗保障需要的各种药品需求。

我国生产的一些药品还可供应世界很多国家和地区。

比如说，化学原料药的60多个产品在全球就有很强的竞争力。

统计数据显示，1978年，我国医药工业总产值只有72.8亿元。

到2008年，我国医药工业累计实现总产值8666.82亿元，2010年，11239.53亿元。

1.化学制剂工业的发展方向：以仿制为主向创新为主转变；引进专利生产技术和专利产品，扩大国际合作；提高非专利原料药生产的国际竞争力；优化药物生产工艺，保持稳步增长
2.药品剂型的创新改革
发展新药新剂型：缓释给药系统、控释给药系统、靶向药物传递系统、透皮给药系统、粘膜给药系统、植入给药系统、提高口服制剂的溶出度和生物利用度、加大药用辅料的开发力度
3.加快中药现代化的步伐
采用先进的制药技术和设备，实现中药生产现代化：超临界CO2萃取、双水相萃取、超微粉碎、超声波、色谱分离、冷冻干燥
建立科学的中药质量标准及控制体系，实现质量管理现代化
西药：成分明确，是有明确化学结构的单体纯品中药：成分复杂，是多组分的混合物中药质量控制：要求成分固定、疗效稳定
一般通过指纹图谱来衡量
中药材的种植执行《中药材生产质量管理规范》GAP（Good Agriculture Practice）
中成药生产执行《药品生产质量管理规范》GMP（Good Manufacture Practice）
加强现代中药新剂型的研究
四.GMP的基本知识
GMP（Good Manufacturing Practice ）《药品生产质量管理规范》：是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则
GLP（Good Laboratory Practice ）《药物非临床研究质量管理规范》
GCP（Good Clinical Practice ）《药物临床试验管理规范》
GSP（Good Supply Practice ）《药品经营质量管理规范》
实施GMP的意义和目的：防止不同药物或组分之间发生混杂；防止交叉污染、防止差错，防止计量、信息传递失真；防止遗漏任何生产和检验步骤；防止任意操作，保证药品的高质量
GMP的范围与分类：具有国际性质的GMP、国家权力机构颁布的GMP、工业组织制定的GMP
GMP的核心内容：湿件：人员；硬件：厂房、设备等；软件：组织、制度、工艺、操作等
五.制药工程技术的作用
制药工程技术的地位和作用：药物探索→药物临床研究→制药工程技术→药物产品→药品消费需求
药物科学、技术与工程学的基本含义：
制药技术：研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的药物工业生产途径的一门学科，也是研究、选用最适宜的中间体和确定优质、高产的药物生产路线、工艺原理和工业生产过程，实现药物生产过程最优化的一门学科
制药工程：将制药技术研究的成果工程化、产业化的技术实践
相互关系：
1.从内容和性质来看：科学以发现为核心、技术以发明为核心、工程以建造为核心
2.从“成果”的性质和类型来看：科学成果：概念、定律、理论、论文等；技术成果：发明、专利、配方等；工程成果：产品、设施等
3.从“活动主体”来看：科学活动主体是科学家、技术活动主体是发明家、工程活动主体是企业家、工程师和工人
4.从对象性质和思维方式的特征来看：科学：一定普遍性和可重复性的“规律”；技术：一定普遍性和可重复性的“方法”；工程：一次性、个体性的
五.制药工程技术的作用
科学、技术、工程既有本质区别，也有密切联系
思考、练习题
❿1.制药工艺学的主要研究对象和内容是什么？
❿2.药物实验工艺研究、中试放大和工业化生产工艺有何异同？
❿3.
第二章化学制药工艺路线的设计和选择
一.概述（概念）
化学合成药物：
全合成：由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得
（如由水杨酸合成乙酰水杨酸、又如由苯甲酸合成酮洛芬）
半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得
（如以6-氨基青霉烷酸为母体经
酰氯法合成氨苄青霉素，以及头
孢菌素等）
药物靶标：指体内具有药效功能
并能被药物作用的生物大分子，
如某些蛋白质和核酸等生物大
分子。

那些编码靶标蛋白的基因
也被称为靶标基因。

事先确定靶
向特定疾病有关的靶标分子是
现代新药开发的基础（靶标的
有效性，即靶标与疾病确实相
关，并且通过调节靶标的生理活
性能有效地改善疾病症状；靶标的副作用，如果对靶标的生理活性的调节不可避免地产生严重的副作用，那么将其选作药物作用靶标是不合适的）
先导化合物：指具有某种生物活性的化学结构，由于其活性不强，选择性低，吸收性差，或毒性较大等缺点，不能直接药用。

但作为新的结构类型和线索物质，对先导物进行结构变换和修饰，可能得到具有优良药理作用的药物（在自然界生物中分离得到活性物质；基于受体蛋白的三维结构设计先导物；经随机筛选或高通量筛选组合化合物库来获得；通过虚拟合成、虚拟筛选发现）
研究性新药（Investigative New Drug, IND）（供试验研究应用的有效化合物；数量不大；注重产品质量、稳定性、药效等；不过分考虑生产成本和经济效益）
第二章化学制药工艺路线的设计和选择
1.从剖析药物的化学结构入手：主环和侧链；基本骨架和功能基团；易拆键部位；手性药物的构型
Friedel-Crafts反应（付克反应）：芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Levis酸（无水氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼等）存在下发生的酰基化和烷基化反应。

是合成芳基酮、烷基苯的重要方法
酰基化反应：在无水氯化铝存在下，苯与酰氯或酸酐反应生成芳基酮
烷基化反应：在无水氯化铝或无水三氯化铁存在下，苯与卤代烷反应生成烷基苯
2.药物工艺路线设计方法：药物工艺路线设计属于有机合成，工艺路线设计方法与有机合成设计方法一致（类
型反应法；分子对称法；倒推法（追溯法）；模拟类推法）
类型反应法：1.利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的方法。

适用于有明显类型结构特点及功能基特点的化合物
例：1）克霉唑合成工艺
2）氯苯基二苯基氯甲烷来
源的优选方法（略）
2.合理安
排单元反
应的顺序
β-受体
阻断剂塞
利洛尔的
合成
二、分子对称法：分子中存在对称性，可以由两个相同的分子经化学反应合成制得
例：1）己烯雌酚、己烷雌酚（略）2）抗麻风病药物氯法齐明（略）
三、倒推法（追溯法）：从化学结构出发，将其合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称逆向合
成分析
例：抗真菌药益康唑
四、模拟类推法：对合成路线不明显的化学结构复杂的药物，可模拟类似化合物的合成方法（要点在于类比和
对有关化学反应的了解）
例：黄连素合成（模拟巴马汀和镇痛药延胡索乙素（四氢巴马汀硫酸盐）的合成方法：均具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的异喹啉环的特点）（略）
第三节立体化学控制与不对称合成
手性分子：不能与自己的镜像重叠且使偏振光震动面旋转；四面体原子连接有四个不同的原子或基团
手性药物：含有手性特征的药物；对映体之间的区别仅仅是旋光性不同，但进入生物体内的手性环境（如受体、酶和蛋白质等）时，将作为不同的分子加以匹配，在药效、药代和毒理学方面存在显著差异，最终将产生不同的治疗效果和毒副作用
旋光性：右旋：（＋）或d左旋：（－）或l
外消旋体：由等量的左旋体和右旋体构成，无旋光性，用（±）或dl
内消旋体：由于分子中两个手性中心旋光性相互抵消，无旋光性
手性药物药效学
1.异构体具有相同的活性或活性程度有差异（抗心律失常药氟卡尼、抗炎药布洛芬；氧氟沙星(S)-(-)-对映体是(R)-(+)-对映体活性的9.3倍，是消旋体的1.3倍）
2.异构体各有不同的生理活性（镇痛药右丙氧芬；镇咳药诺夫特拉贝洛尔；(R,R’)-拉贝洛尔：非选择性β-肾上腺素受体阻断剂；(R,R)-拉贝洛尔：同时能阻断α1-肾上腺素受体；(R,S)-及(S,S’)-拉贝洛尔几乎没有药理作用
3.其中一个异构体有效，另一异构体无效（氯霉素（左旋霉素）右旋联苯双酯降低转氨酶SGPT的活性是消旋体的两倍）
4.其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良反应（左旋多巴的D-异构体与粒细胞减少症有关；左旋咪唑的D-异构体与呕吐的副反应有关）
5.对映体的作用具有协同性（普萘洛尔(S)-(-)-对映体的β-受体阻断作用比(S)-(+)-对映体强100倍；普萘洛尔(S)-(+)-对映体对钠通道有阻断作用；二者在治疗心律失常时有协同作用，临床上用普萘洛尔外消旋体的治疗效果优于单一对映体）
一、光学异构体的拆分
外消旋体（混合物、化合物、固溶体）
混合物：两种旋光体各自有独立存在的对映晶体，一般采用诱导结晶法来拆分，也可以采用非对映异构体结晶
拆分法
化合物：两种旋光体以某种弱键键和在一起
固溶体：一种旋光体溶解在其对映体的晶格中
针对化合物、固溶体一般采用非对映异构体结晶拆分法
（一）非对映异构体结晶拆分法（对映异构体：指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

利用外消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（光学拆分剂）作用生成两种非对映的异构体。

）
醇、醛、酮外消旋体的拆分：醇类一般先将其与苯二甲酸酐或琥珀酸酐在吡啶存在下作用生成酸性酯，然后用光学活性碱作用生成非对映异构体；醛、酮可利用光学活性肼、酰肼、缩氨脲等羰基试剂生成非对映异构体光学拆分剂的选择：必须易与外消旋体形成非对映体，易于被除去；形成的非对映体间溶解度性质差别要大；廉价易得，易于回收重复利用；拆分剂要有较高的光学纯度
（二）诱导结晶拆分法：适用于两种对映晶体独立存在的外消旋混合物的拆分
原理：
特点：需要
拆分剂（需
要一定量的
单旋体和外
消旋体）；料
消耗少，成
本低；需设
备少，操作
简单；产周
期短，损失
少，收率高；
件不容易控
制，分离纯
度不太高
要求：适合以某种形式结合起来的外消旋体混合物；旋体的溶解度应大于任一单旋体的溶解度
外消旋体混合物的判断方法
1.测定熔点并绘制熔点曲线
混合物：单一最低共熔点，且常出现在50%处；化合物：两个最低共熔点，熔点有时高于单旋体
2.测定溶解度并绘制溶解度曲线
混合物：比任一单旋体溶解度大；化合物：比任一单旋体溶解度小，在其他组成时有两个最大溶解度
3.测定结晶水和密度
混合物：消旋体结晶水含量＝单旋体结晶水含量；消旋体密度＝单旋体密度
化合物：消旋体结晶水含量≠单旋体结晶水含量；消旋体密度≠单旋体密度
4.测定红外光谱
外消旋体化合物红外光谱不同于相应单旋体；消旋体混合物呈现相应单旋体光谱
5.结晶学方法
混合物的晶格单位含有等分子数的两种对映体；合物的晶格单位只有一种分子的对映体
（三）生物拆分法：用微生物或酶来破坏外消旋体中的一种对映异构体而得到提纯的目的，如用酯酶对消旋体
萘普生酯进行水解，可得到纯单一对映体的酸和萘普生酯
（四）其他拆分方法：色谱拆分法、膜法、毛细管电泳
二、不对称转化：光学不稳定的一对消旋体，在某种手征性的影响下，受到立体化学的不均一作用，在这两种光学异构体立体构型达到平衡前，发生了向一方转化的现象
三、不对称诱导：化学反应时占优势地生成某一种光学活性异构体，而构型不同的另一种异构体的生成比例很小（两种异构体的生成速度不同，而导致生成比率不同）
诱导方法：物理因素：利用圆偏光等手征性物理力；化学因素：反应物本身、手征性催化剂、手征性试剂、手征性溶剂等
1.利用反应物本身手征性中心的不对称诱导
2.利用反应物本身刚体结构（环状或双键）的不对称诱导（例如戴乾圜等提出的以反式-β-卤代苯乙烯起始的氯霉素合成路线）
五、不对称合成：指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过程中，占优势地生成某一立
体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少
引入不对称因素的方法：利用手征性试剂、利用手征性催化剂、利用微生物的手征性合成（一）利用手征性试剂（前手征性试剂：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物，如醛、酮、不饱和羧酸等）
手征性试剂：手征性格氏试剂、手征性醇铝、手征性醇、手征性胺、氨基酸等
»不同手征性试剂的不对称诱导作用不尽相同
»同一手征性试剂对构型不同的前手征性分子的不对称诱导作用也有差异
（二）利用微生物的手征性合成（主要是利用生物合成的高度选择性，如口服避孕药18-甲基炔诺酮的不对称合成）
（三）利用手征性催化剂（例如，2001年诺贝尔化学奖获得者Knowles和Noyori应用手征性(R)-甲氧苯基-环己基甲基膦为配位体的铑络合物作为手征性催化剂，对α-苯甲酰胺基苯丙烯酸衍生物进行
不对称催化氢化，制备L-多巴苯甲酰衍生物，水解后得到治疗帕金森的特效药L-多巴。

）
思考、练习题
❿1.半合成、先导化合物、药物靶标
❿2.药物工艺路线的设计基本方法有哪些？
❿3.试举例说明手征性药物的药效情况有哪几种？
❿4.如何进行光学异构体的拆分？
❿5.什么是不对称合成，常用的不对称合成方法有哪些？
第一节
理想的药物工艺路线？
①化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短②原辅料少且易得，能够足量供应③中间体容易提纯④制备条件安全、无毒⑤设备条件要求不苛刻⑥操作简便，经分离、纯化易达药用标准⑦收率高、成本低、效益好⑧“ 三废” 少且易于治理
第二节药物工艺路线的选择
一、化学反应类型选择
例：芳香环上引入醛基有多种反应类型
⑴Gattermann反应
⑵Gattermann-Koch反应
⑶Friedel-Crafts反应（甲酰氯，收率50%-78%）
⑷Friedel-Crafts反应（二氯甲基醚类，收率约60%）
⑸Vilsmeier反应，收率约70%
⑹苯酚对位引入醛基（收率30%-35%）
⑺Duff 反应，若R=H 侧链在邻位上，收率15%-20%
“平顶型”和“尖顶型”反应
“平顶型”
“尖顶型”
二、合成步骤和总收率 合成步骤： 直线方式
汇聚方式（多个反应单元）
汇聚方式 收率：B*D*E*G*H 。

= 三、原辅料供应
基本要求： 利用率高、廉价易得（利用率包括骨架和功能基的利用程度；操作难易程度；市场来源及价格；质量规格及运输；考虑原辅料自行生产）
成本预算： 单耗：生产1kg 产品所需各种原料的千克数 总成本：单耗之和 四、原辅料更换和合成步骤更改
更换原辅料和改变合成步骤是企业竞争的重要内容，可以从改变原辅料和步骤上节约成本。

1.高温条件下由低沸点试剂改为较高沸点试剂 2.有易燃、易爆试剂改为安全试剂
3.改变步骤降低反应压力、温度，减少能耗 五、单元反应的次序安排
单元反应次序不同，可能所得中间体不同，反应条件和要求不同，收率也不一样 一般来说，收率低的单元反应放在前面，而收率高的放后面 六、技术条件与设备要求
高温、低温；高压、高真空；强腐蚀 七、安全生产与环境保护 易燃（气体、液体）；易爆（气体、液体）；有毒（气体、液体）；粉尘 第三节 工艺路线改革和新反应、新技术的应用
1.生产与科研并举，运用新反应，引进新技术
2.尽可能减少工艺步骤，充分利用“一勺烩”工艺的优越性 第四节 相转移催化反应
☆相转移催化剂（Phase-transfer Catalyst ，PTC ）：使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间反应 一、相转移催化剂
常用的相转移催化剂可分为： 鎓盐类 冠醚类 非环多醚类 叔胺类
(一) 鎓盐类：一些含氧、氮或硫等的有机物，在水溶液中能解离成为有机阳离子 结构特点：中心原子（P 、N 、As 、S 等）
取代基（烃类等） 催化活性：R 3P + > R 3N + > R 3As + > R 2S +
负离子 萃取能力：I －> Br －> CN －> Cl － > OH －> F －> SO 42－
常用鎓盐类催化剂 ： 氯化三乙基苄铵(TEBAC) ，Mokosza 催化剂 ； 四丁基硫酸氢铵，Brandstrom 催化剂 ；三辛基甲基氯化铵(TOMAC) ，Starks 催化剂
最佳反应条
最佳反应条件
(二)冠醚类：又称大环醚，是非离子型相转移催化剂，具有一定的毒性
结构特点：具有(CH2-CH2-Y-)n重复单位，Y为氧、氮等，冠醚的氧原子上的未共用电子对位于环的内侧，当适合于环的大小的金属正离子进入空穴时，由于偶极形成，电负性大的氧原子和金属正离子借静电吸引而形成络合物。

多用于固-液相转移催化。

常用的冠醚：15- 冠-5；18- 冠-6 ；二苯基-18- 冠-6 ；二环己基-18- 冠-6
(三)非环多醚类：也称开链聚醚类
结构特点：不像冠醚类有固定的结构和空穴大小；价格低、稳定性好、合成简单等
主要类型：聚乙二醇：HO(CH2CH2O)n H ；聚乙二醇脂醚:C12H25O(CH2CH2O)n H
聚乙二醇烷基苯醚:C2H7-C6H4-O(CH2CH2O)n H
除以上几种相转移催化剂外，还有多环醚催化剂、负离子催化剂、多功能催化剂等
“三相催化”：实现水溶性反应液、固相催化剂和不溶于水的有机相三相间的反应；固相催化剂易于分离、回收、再利用
二、相转移催化反应历程：可视为络合物动力学反应
1.是有机相中的反应
2.是继续转移负离子到有机相
“萃取型” ：转移负离子的速度快“界面型”或“相界型”：有机相中的反应速度快三、相转移催化的影响因素：催化剂、搅拌速度、溶剂等
㈠催化剂
①催化能力与本身亲脂性有关，分子量大的鎓盐比分子量小的好，低于12碳的铵盐没有催化作用②长碳链季铵盐，碳链越长，效率越好③对称的季铵盐的催化效果好④季膦盐的热稳定性好，催化效率高。

⑤同一结构位置，含有芳基的铵盐催化作用低于烷基铵盐⑥催化剂的用量，0.5%-10%⑦催化剂的稳定性
㈡搅拌速度
①水-有机介质的中性反应，>200rpm②固-液反应以及有氢氧化钠纯在，750-800rpm
㈢溶剂
常用的溶剂：苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈等
❿乙腈与水互溶，不适合液-液相转移催化
❿依据离子对的极性，选择合适的溶剂，比如选择非质子极性溶剂，有利于离子对进入有机相
四、相转移催化的应用
㈠烷基化反应
1.C-烷基化反应—延长碳链
经典方法：在强碱如NaH，NaNH2，t-C4H9OK，RONa等催化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化。

缺点：价格昂贵，通常还要求严格无水条件
固-液相转移催化（鎓盐：氯化三乙基苄胺，TEBAC）例：丙戊酸类抗癫痫药中间体的合成
鎓盐：四丁基溴化铵，TBAB
2.O-烷基化反应（鎓盐：四丁基碘化胺，TBAI）
二级卤代烷（仲卤）通常不适合相转移催化；如果二级卤代烷α醚基活化，则可以采用相转移催化合成醚类3.N-烷基化反应
通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。

4.其他应用相转移催化的反应
⑴相转移二氯卡宾反应例：以苯甲酸、氯仿为原料制备扁桃酸；甲基多巴合成中中间体的制备
二氯卡宾（:CCl2）的生成及其反应
⑵氧化反应与还原反应如高锰酸钾的氧化反应：葵-1-烯在水溶液中与中性高锰酸钾剧烈搅拌数小
时不能发生反应，加入少量季铵盐能使氧化反应顺利进行，生成壬酸
思考、练习题
❿1、什么是相转移催化剂，常用的相转移催化剂有哪几类？
❿2、相转移催化反应历程
第一节概述
一、反应条件的优选方法：1.单因素平行实验优选法 2.多因素正交设计优选法 3.均匀设计优选法
1.单因素平行实验优选法
在其他条件不变的情况下，考察单一因素对反应收率和产品纯度的影响，固定其他条件，只考虑单一因素
例如：考察搅拌速度对结晶效果的影响
2.多因素正交设计优选法
研究多因素多水平的一种设计方法，根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，具备“均匀分。