免疫调节剂泊马度胺的药理作用和临床评价_程海婷

多发性骨髓瘤 （multiple myeloma， MM） 是全 球第二种最常见的血液肿瘤， 约占血液肿瘤的 10%， 仅次于非霍奇金淋巴瘤[1]。 近年来， 随着肿 瘤细胞内信号通路、 骨髓微环境及两者间交互作 用的研究取得进展， 相关新药如沙利度胺 （thalidomide）、 来 那 度 胺 （lenalidomide）、 硼 替 佐 米 （bortezomib）、 卡 非 佐 米 （carfilzomib） 等 相 继 问 世 ， MM 的 治 疗 有 了 新 的 进 展 [ 2] 。 泊 马 度 胺 （pomalidomide， 商品名： Pomalyst） 是新一代免疫 调节剂， 是沙利度胺类似物， 比沙利度胺和来那 度胺更有效、 毒性更小。 泊马度胺为胶囊剂， 有 1 mg、 2 mg、 3 mg 和 4 mg 四种规格， 推荐起始剂 量为每日 4 mg， 28 d 为一个周期， 前 21 d 用 药 ， 直到病情恶化。 可以与地塞米松联合使用[3]。 美国 食 品 和 药 物 管 理 局 （FDA） 2013 年 2 月 批 准 泊 马 度胺用于曾接受至少两种治疗 （包括来那度胺和 硼替佐米） 之后疾病仍然进展， 以及对治疗无效 且 在 最 后 一 种 治 疗 60 d 内 发 生 疾 病 进 展 的 MM。 本文就泊马度胺的药理作用、 药动学、 临床评价 和不良反应等进行综述。 药理作用 泊马度胺对恶性血细胞和骨髓微环境 有多方面作用[4]。 一般来说， 泊马度胺的活性机制 可分为直接抗肿瘤作用 （抗恶性细胞增生和促进 凋亡作用）、 骨髓微环境调节 （抗血管生成和抗炎 作用）， 影响骨代谢及免疫调节 （NK 和 T 细 胞 激 活、 T 细胞共刺激）。 1 直接对抗 MM 细胞的增殖 在体外， 泊马度胺 能 够 上 调 p21WAF1 肿 瘤 抑 制 基 因 的 表 达 （不 受 p53 调控）， 这与其能够抑制周期蛋白依赖性激酶通路 有关， 周期蛋白依赖性激酶通路能够使细胞周期 阻滞在 G1/G0 期[5， 6]。 泊马度胺 通 过 半 胱 天 冬 酶-8
［ KEY WORDS］ pomalidomide； immunomodulatory； multiple myeloma； pharmacologic actions； clinical evaluation
［ABSTRACT］ Pomalidomide， the newest immunomodulatory drug， was designed to be more potent and less toxic than thalidomide and lenalidomide. The US Food and Drug Administration approved the drug in February 2013 for patients with multiple myeloma who have received at least 2 prior therapies， including lenalidomide and bortezomib， and have demonstrated disease progression. This paper reviewed the pharmacological effect， pharmacokinetics， clinical evaluation and adverse reaction of pomalidomide．
（1. Department of Pharmacy， Beijing Stomatological Hospital， Capital Medical University， BEIJING 100050， China； 2. Department of Pharmacy， Beijing Hospital， BEIJING 100730， China）
100050； 2. 北 京 医 院 药 学 部 ， 北 京
［关键词］ 泊马度胺； 免疫调节剂； 多发性骨髓瘤； 药理作用； 临床评价
［摘要］ 泊马度胺是新一代免疫调节剂， 比沙利度胺和来那度胺更有效、 毒性更小。 2013 年 2 月被美国 食品和药物管理局批准用于治疗先前曾接受包括来那度胺和硼替佐米治疗但出现疾病进展的多发性骨髓瘤 患者。 本文对其药理作用、 药动学、 临床评价和不良反应等进行综述。
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［文 章 编 号 ］1007-7669（2015）04-0253-05
免疫调节剂泊马度胺的药理作用和临床评价
［DOI号 ］10.14109/j.cnki.xyylc.2015.04.003
程海婷1， 封宇飞2， 刘洪涛1
（1. 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 口 腔 医 院 药 剂 科 ， 北 京 100730）
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［中图分类号］ R979.1
［文献标志码］ A
Pharmacological mechanism and clinical studies of pomalidomide， a immunomodulatory
[收稿日期来自百度文库 2014-03-13
[接受日期] 2014-10-31
[作者简介] 程海婷， 女 ， 硕 士 ， 药 师 ， 主 要 从 事 临 床 药 学 工 作 ， E-mail： chenghaiting@126.com； 封 宇 飞 ， 男 ， 主 任 药 师 ，
［7］ 厚生労働省医政局. 薬事工業生産動態統計年報（平成 22 年） [EB/OL]. （2011-11-08）[2013-10-30]. http：//www.mhlw.go.jp/ topics/yakuji/2010/nenpo/.
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主要从事医院药学和药事管理工作， E-mail： fengyufei@126.com
[责任作者] 封宇飞
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中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2015 年 4 月，第 34 卷 第 4 期
CHENG Hai- ting1， FENG Yu- fei2， LIU Hong- tao1
中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2015 年 4 月，第 34 卷 第 4 期
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合实际在研药物情况 （以研究最广泛的抗癌药物 为例） 综合分析， 在未来 10 年， 日本企业自主研 发上市的新有效成分药物数量在其总体获批新药 中所占的比例还将维持在一个较低的水平。
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［6］ 厚生労働省医政局. 薬事工業生産動態統計年報（平成 21 年） [EB/OL]. [2013 -10 -30]. http：//www.mhlw.go.jp/topics/yakuji/ 2009/nenpo/.
依 赖 性 机 制 和 增 强 MM 对 Fas 和 TRAIL/Apo2L 诱 导的细胞凋亡的敏感性， 有促进凋亡作用[7]。 当地 塞米松和硼替佐米与免疫调节剂联用时有协同凋 亡作用[8]。 这种协同作用可能是近来报道的来那度 胺与地塞米松和硼替佐米联用临床效力增强的原 因。 泊马度胺可能也有类似的协同作用， 其与地 塞米松联用正在进行临床评价。 2 调节骨髓微环境 泊马度胺通过下调细胞黏附 分子的 分 泌 物 质 ， 抑 制 MM 细 胞 与 骨 髓 间 充 质 干 细胞 （BMSCs） 的结合。 从而减少促细胞生长因子 （ 如 IL- 6、 bFGF 和 VEGF） 的 分 泌 ， 加 快 MM 细 胞的死亡[6， 9]。 细 胞 黏 附 分 子 下 调 是 因 为 泊 马 度 胺 有效抑制了 TNF- α， 从而 在 骨 髓 微 环 境 中 发 挥 抗 炎作用[10]。 另外， 泊马度胺通过减少 VEGF 和 IL- 6 的分泌， 抑制由生长因子诱导的血管生成。 虽然 血管生成对 MM 的临床意 义 还 不 清 楚 ， 但 是 其 对 恶 性 血 液 肿 瘤 的 生 长 和 生 存 起 着 重 要 的 作 用[9]。 3 影响骨代谢 泊马度胺通过下调转录因子 PU.1， 抑制破骨细胞早期由细胞因子调节的分化， 从而 防止骨吸收[11]。 泊马度胺的这种作用还需要进一步 研究， 防止骨吸收可能与 Rho GTPases 的调节作用 有 关 [12]。 4 免疫调节作用 除了对 MM 细胞和骨髓微环境 有直接作用外， 泊马度胺还有重要的免疫调节作 用。 体外研究显示泊马度胺能够增强细胞免疫， 通 过 对 T 细 胞 的 有 效 共 刺 激 ， 增 加 IL- 2 和 干 扰 素-γ 的分泌， 激活 NK 细胞和树状细胞 ， 增 强 抗 体依赖性 NK 细胞调节的细胞杀伤作用[13]。 泊马度 胺通过增强转录因子 AP- 1 的活性从而增强 T 细胞 活性， AP- 1 是 IL- 2 分泌的关键驱动因素[14]。 泊马 度胺能抑制调节性 T 细胞的增殖和他们的消除功
［3］ 日本製藥工業協會. 製藥協ガイド2012[EB/OL]. [2013-10-25]. http：//www.jpma.or.jp/about/issue/gratis/guide/guide12/.
［4］ 厚生労働省医政局. 薬事工業生産動態統計年報（平成 19 年） [EB/OL]. [2013 -10 -30]. http：//www.mhlw.go.jp/topics/yakuji/ 2007/nenpo/.