第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药

第三节 钙通道阻滞药
【不良反应】 钙通道阻滞药相对比较安全,但由于这类药物的作用 广泛,选择性相对较低.不良反应与其钙通道阻滞,血管 扩张以及心肌抑制等作用有关.其一般不良反应有:颜面 潮红,头痛,眩晕,恶心,便秘等.维拉帕米及地尔硫卓 严重不良反应有低血压及心功能抑制等.
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第一节 离子通道概论
(二)钙通道 钙通道(calcium channels)在正常情况下为细胞外 Ca2+([Ca2+]o)内流的离子通道.膜上存在两大类钙离子 通道,即电压门控钙通道和受体激活的钙通道.目前已克 隆出L,N,T,P,Q和R 6种亚型的电压依赖性钙通道, 其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径, 分布于各种兴奋细胞,是心肌动作电位2相平台期形成的 主要离子流.
第一节 离子通道概论
四,离子通道的生理功能 (一)决定细胞的兴奋性,不应性和传导性 (二)介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联 (三)调节血管平滑肌的舒缩活动 (四)参与细胞跨膜信号转导过程 (五)维持细胞正常形态和功能完整性
第一节 离子通道概论
五,离子通道的分子结构及门控机制
第一节 离子通道概论
第一节 离子通道概论
(四)氯通道 氯通道(chloride channels)存在于机体的兴奋性和非 兴奋性细胞膜,其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生;在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位,为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力.该通道 还在调节细胞体积,维持细胞的内环境稳定中起重要作用. 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型,主要包括电压敏 感氯通道,囊性纤维跨膜电导调节体(CFTR),γ-氨基丁 酸受体氯通道.
第一节 离子通道概论
第二节 作用于离子通道的药物
一,作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药,临 床常用的有局部麻醉药,抗癫痫药和I类抗心律失 常药.临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要 的作用于钠通道的抗心律失常药.
第二节 作用于离子通道的药物
二,作用于钾通道的药物 (一)钾通道阻滞药(potassium channel blockers, PCBs)
硝苯地平
>90%(口 45-70% 服,舌下)
<1min(i.v) 5-20min (口服,舌下) <3min(i.v) >30min(口服)
4h
地尔硫卓
70~90% (口服)
40-65%
3-4h
70-80% 与血浆蛋 白结合
第三节 钙通道阻滞药
【临床应用】 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系 统疾病,近年也试用于其他系统疾病.
第三节 钙通道阻滞药
三,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 【药理作用】 1.对心肌的作用
(1)负性肌力作用 (2)负性频率和负性传导作用
2.对平滑肌的作用
① 血管平滑肌:该类药物能明显舒张血管,主要舒张动脉,对静脉影 响较小.动脉中又以冠状血管较为敏感.脑血管也较敏感,尼莫地 平舒张脑血管作用较强,能增加脑血流量.钙通道阻滞药也舒张外 周血管,解除其痉挛,可用于治疗外周血管痉挛性疾病. 其他平滑肌:钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显, 较剂量也能松弛胃肠道,输尿管及子宫平滑肌.
第一节 离子通道概论
离子通道(ion channels)是细胞膜中的跨膜 蛋白质分子,在脂质双分子层膜上构成具有高度 选择性的亲水性孔道,对某些离子能选择通透, 其功能是细胞生物电活动的基础.
第一节 离子Baidu Nhomakorabea道概论
一,离子通道的特性
1. 离子选择性: 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散. 2. 门控特性: 离子通道一般都具有相应的闸门,通道闸门的开启和 关闭过程称为门控 门控(gating). 门控
第一节 离子通道概论
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
亚型 L T 存在部位 肌肉,神经 心脏,神经 钙电流特性 作用持续时间长,激活 电压高,电导较大 作用持续时间短,电导 小,激活电压低且迅速 失活 作用持续时间短,激活 电压高 作用持续时间长,激活 电压高 阻滞剂 维拉帕米,DHPs, Cd2+ 氟桂嗪,sFTX, Ni2+ ω-CTX-GVIA, Cd2+ ω-CTX-MVIIC, ω-Aga-IVA
N P Q R
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞 神经
注:DHPs:二氢吡啶类;sFTX:合成的蜘蛛毒素;ω-CTX:ω-芋螺毒素; Aga-IVA:一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
(三)钾通道 钾通道(potassium channel)是选择性允许K+跨膜 通过的离子通道. 钾通道按其电生理特性不同分为: 1.电压依赖性钾通道,包括外向延迟整流钾通道IK,瞬时外 向钾通道Ito,起博电流If. 2.钙依赖性钾通道,包括高(BK),中(IK)和低(SK) 电导钙依赖性钾通道3个亚型. 3.内向整流钾通道,包括内向整流钾通道(KIR),ATP敏 感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道(KAch).
第一节 离子通道概论
二,离子通道的分类
1.电压门控离子通道(voltage gated channels): 即膜电压变化激活的离子通道. 2.配体门控离子通道(ligand gated channels): 由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而 开启.
第一节 离子通道概论
(一)钠通道 钠通道(sodium channels)是选择性允许Na+ 跨膜 通过的离子通道.目前对钠通道特征,门控动力学及生理 意义研究得比较清楚.钠通道主要是电压门控离子通道, 其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导.在心脏,神经和肌 肉细胞,动作电位始于快钠通道的激活,钠离子内流引起 动作电位的0期去极化.现已克隆出9种人类钠通道基因.
1. 选择性PCBs:主要有蜂毒明肽(apamin)可抑制平滑肌细胞, 神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道;北非蝎毒素 (charybdotoxin, CTX),树眼镜蛇毒素(dendrotoxin, DTX), 可选择性阻滞瞬间外向钾电流. 2. 非选择性PCBs:主要是四乙基铵(tetraethylammonium, TEA) 和4-氨基吡啶(4-aminopyridine, 4-AP). 3. 磺酰脲类降糖药,如格列本脲(glibenclamide)选择性阻滞ATP 敏感的钾通道. 4. 新Ⅲ类抗心律失常药:如索他洛尔阻滞心肌钾通道,延长动作电 位时程.
第三节 钙通道阻滞药
二,钙通道阻滞药的作用机制 L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞 药的结合受体.这些结合受体是不同的,其中苯烷胺类 (如维拉帕米)及硫氮艹卓类结合点在细胞膜内侧,二氢 吡啶类(如硝苯地平)的结合位点在细胞膜外侧.钙通道 阻滞药与通道上的受体结合后,通过降低通道的开放概率 (p)来减少外Ca2+内流量.
第三节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers),又称钙拮抗药(calcium antagonists)是一类选择性阻滞钙通道, 抑制细胞外Ca2+内流,降低细胞内Ca2+浓 度的药物.
第三节 钙通道阻滞药
一,钙通道阻滞药分类
1. 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs):硝苯地平 (nifedipine),尼卡地平(nicardipine),尼群地平 (nitrendipine),氨氯地平(amlodipine),尼莫地 平(nimodipine)等. 2. 苯并噻氮卓类(benzothiazepines BTZs):地尔硫 zhuo(diltiazem),克仑硫zhuo(clentiazem),二 氯呋利(diclofurine)等. 3. 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs):维拉帕米 (verapamil),加洛帕米(gallopamil),噻帕米 (tiapamil)等.
高血压 心绞痛 心律失常 脑血管疾病 尼莫地平,氟桂嗪等可预防由蛛网膜下 腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞. 5. 其他 钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病,硝苯 地平和地尔硫卓可改善大多数雷诺病患者的症状.还 用于预防动脉粥样硬化的发生.此外,钙通道阻滞药 还可用于支气管哮喘,偏头痛等.现证实维拉帕米可 减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性,临床上用做肿 瘤耐药性逆转剂. 1. 2. 3. 4.
②
3.抗动脉粥样硬化作用 4.对红细胞和血小板结构与功能的影响 钙通道阻滞药抑制Ca2+内流,减轻Ca2+超负荷对红细胞 的损伤.钙通道阻滞药抑制对血小板活化具有抑制作用.
第三节 钙通道阻滞药
表21-1 三种钙通道阻滞药心血管效应的比较 负性肌力 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 + - + 负性频率 ++ - + 冠脉扩张 +++ +++ +++ 外周血管扩张 ++ +++ +
第二十一章 离子通道概论及钙 通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念,特性,分类,生理功能,分子 结构及门控机制.
2. 作用于离子通道的药物
① ② 作用于钠通道的药物 作用于钾通道的药物:
钾通道阻滞药及钾通道开放药
第三节 钙通道阻滞药
表21-2- 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数 吸收 维拉帕米 >90% 口服 生物利用 度 20-35% 产生作用时间 <1.5min(i.v) 30min(口服) t1/2 6h 分布 消除
90%与血 70%肾脏排 浆蛋白结 出;15%胃 合 肠道消除 90%与血 浆蛋白结 合 肝脏代谢 80%原药及 代谢产物由 尿排出 肝脏灭活后 由粪便排出
第二节 作用于离子通道的药物
(二)钾通道开放药 钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs) 是选择性作用于钾通道,增加细胞膜对钾离子的通透性, 促进钾离子外流的一类药物.目前合成的钾通道开放药 (PCOs)都是作用于KATP通道的,如克罗卡林 (cromakalim).PCOs目前临床已用于高血压,心绞痛 和心肌梗死等的治疗.
(注:+~+++为作用的强弱,-为无作用)
第三节 钙通道阻滞药
【体内过程】 钙通道阻滞药口服均能吸收,但因首关效应强,生物 利用度都较低.其中以氨氯地平为最高,生物利用度 65%~90%.钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高.几乎所 有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明 显降低的物质,然后经肾脏排出.
内容提要
3.
钙通道阻滞药
① ② ③ ④ 钙通道阻滞药概念 钙通道阻滞药分类 钙通道阻滞药作用机制 钙通道阻滞药药理作用及临床应用
教学基本要求
掌握: 1. 掌握离子通道特性,分类及生理功能. 2. 钙通道阻滞药概念,分类,药理作用及 临床应用. 熟悉:钙通道阻滞药的作用机制. 了解:离子通道的分子结构及门控机制;作用 于离子通道的药物.