细胞因子失衡与肾脏纤维化

细胞因子失衡与肾脏纤维化
肾脏纤维化几乎是每一种类型慢性肾脏病的必然结果。

其机制十分复杂，目前认为致纤维化细胞因子与抗纤维化细胞因子失衡是其发生发展的重要机制
标签：细胞因子；肾脏纤维化；Smad家族；HGF
细胞外基质异常增多和过度沉积是慢性肾脏病的必然结果，这将导致肾脏纤维化[1]。

在肾脏纤维化的发生发展过程中存在多种细胞通路，众多的促纤维化因子参与了肾脏纤维化的发生发展过程，其中TGF-β 介导的肾小管上皮细胞转分化（EMT）起着核心作用[2]，而内源性的抗纤维化因子在对抗TGF-β/Smad 信号所介导的纤维化过程中已日渐受到重视。

1 Smad家族与肾脏纤维化
目前已知有十多种致纤维化因子，如各种细胞因子、激素和血流动力学因素等，参与肾脏纤维化过程。

但TGF-β及其下游Smad信号在肾脏纤维化中起核心作用。

无论是在动物模型和人类中，TGF-β上调几乎存在于所有CKD中。

在体外，TGF-β作为唯一因素可以刺激肾小球系膜细胞，间质成纤维细胞和肾小管上皮细胞激活成转化，而产生细胞外基质。

相反，通过各种方法抑制TGF-β 所致的肾脏纤维化，可防止肾功能逐渐丧失。

TGF-β 的信号转导也是一个会聚通路，直接或间接地影响其他纤维化因子。

通过各种机制，这些smad蛋白拮抗剂有效抑制smad蛋白介导的基因转录，从而安全保护组织不受那些无谓的TGF-β反应的影响。

最近研究表明，SnoN和Ski确实逐步减少肾脏纤维化，提示smad蛋白拮抗剂缺失是放大TGF-β信号的重要机制。

此时，TGF-β/smad信号以没有约束、失控的方式进行传导，这可能与肿瘤发生过程中抑癌基因的作用缺失相似。

最近有研究提示TGF-β1过度表达转基因小鼠主要通过TGF-β抗炎活性抑制了肾脏纤维化病变过程。

TGF-β的致纤维化和抗炎作用使得单纯抑制TGF-β的治疗应用陷入了两难境地。

为了解决此类问题，人开发了作用于TGF-β的下游效应器为靶点的替代方法。

抑制结缔组织生长因子或抑制smad7信号传递来抑制smad信号通路可为其中选择[3]。

2基质降解酶与肾脏纤维化
在正常组织中基质的产生和降解处于动态平衡中。

人们通常认为肾脏纤维化与基质的生产过剩与降解缺陷有关。

肾组织产生许多蛋白酶，其中纤维蛋白溶酶原/纤维蛋白溶酶和基质金属蛋白酶（MMP）系统构成蛋白水解网络。

它们可以降解基质蛋白的所有组分，从而减轻肾脏纤维化。

但是，最近研究表明组织型纤溶酶原激活物（tpA）的消融剂在梗阻性肾病中却抑制肾间质纤维化发展。

tpA 在梗阻性肾病中的致病作用主要取决于其诱导的MMP-9基因表达能力。

MNP-9破坏肾小管基底膜的完整性，从而导致肾小管EMT的发展。

纤维蛋白酶，丝氨酸蛋白酶可以直接降解基质蛋白和激活基质金属蛋白酶，这可能减轻肾脏纤维化。

然而纤维蛋白酶原基因敲除却不加重梗阻性肾脏纤维化，提示此酶有致病
作用。

最近一项研究还提示MNP-3诱导Rab 1的表达，这将导致细胞活性氧增加加并促进EMT[4]。

3肝细胞生长因子（HGF）与肾脏纤维化
HGF是肾脏和其它器官中存在的内源性抗纤维化因子，在器官受到各种损伤后，有显著的促进组织修复和再生。

在许多方面肝细胞生长因子和TGF-β对肾脏细胞作用是完全相反的[5]。

HGF通常有间质来源的细胞产生，如肾小球系膜细胞、内皮细胞、间质成纤维细胞和巨噬细胞等。

HGF与受体结合引起酪氨酸激酶活化，激活细胞内多个信号的级联反应。

因此，HGF是一种多效性生长因子。

炎性介质（白介素-1，TNF-2，TGF- β）、去甲肾上腺素等可诱导HGF的自身及受体表达的提高，并通分内分泌、自分泌、旁分泌等方式发挥作用。

在体外，HGF可有效地抑制TGF-β介导的肌纤维母细胞活化从而抑制肾小球系膜及间质纤维化，并阻止肾小管上皮细胞转分化。

现已证明HGF阻断了间质中成纤维细胞Smad 2/3核转移，上调smad蛋白转录辅助阻遏物TGIF转录，诱导SNON 蛋白在肾小管上皮细胞表达，从而抑制肾脏纤维化。

实验证明在各种慢性肾脏病如梗阻肾、残肾、糖尿病肾病动物模型中，外源性肝细胞生长因子或其基因注射可改善肾脏纤维化、保护肾功能[6]。

总上所述，肾脏纤维化过程极其复杂。

与健康的伤口愈合相比，肾小管上皮细胞转分化是发生在肾脏纤维化中的独特事件，这可能造成肾损伤并愈合失败。

而这与致纤维化/抑制纤维化细胞因子失衡有关。

这就提示我们在疾病的多个阶段调整两者间达到动态平衡可能对抑制肾脏纤维化有事半功倍的效果。

参考文献：
[1]You Hualiu. Renal fibrosis：New insights into the pathogenesis and therapeutics[J].Kidney international，2006，69：213-217.
[2]Rosemarie M. The role of EMT in renal fibrosis[J].Cell and Tissue Research Jan，2012，volume，347：103-116.
[3]Wang W，HuangXR，et al. Signaling mechanism of TGF-β in prevention of renal inflammation：role of samd7[J].J Am soc nephrol，2005，16：1371-1383.
[4]Edgtton KL，Gow RW，et al.Plasmin is not protective in experimental renal interstitial fibrosis[J]. Kidney int，2004，66：68-76.
[5]Yang J，Liu Y，et al.A novel mechanism by which HGF blocks EMT[J].J Am Soc Nephrol 2005，16：68-78.
[6]Liu Y.HGF in kidney fribrosis：therpeutical potential and mechanism of action[J].Am J Physiol Renal Physiol，2004，278（1）：F7-F16.
編辑/肖慧。