血管紧张素Ⅱ在肾间质纤维化中的作用机制

血管紧张素Ⅱ在肾间质纤维化中的作用机制作者：程欢陈星华丁国华

来源：《中国医药导报》2017年第02期

[摘要] 慢性肾脏病进展是多因素的，与肾小球损伤相比，以细胞外基质（ECM）积聚为特征的肾脏间质纤维化更能够反映肾脏疾病的进展。肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活是肾间质纤维化的一个关键因素，其中，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是其主要的促纤维化因子。

AngⅡ介导肾间质纤维化依赖于多种机制。通过了解AngⅡ在肾间质纤维化中的作用机制，将为慢性肾脏病提供新的治疗策略。

[关键词] 血管紧张素Ⅱ；肾间质纤维化；转化生长因子β1

[中图分类号] R692.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（b）-0029-04

The mechanism of action for AngiotensinⅡ in renal interstitial fibrosis

CHENG Huan CHEN Xinghua DING Guohua▲

Department of Nephrology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province，Wuhan 430060， China

[Abstract] The cause of progression for chronic kidney disease （CKD） is multifactorial. Renal interstitial fibrosis characterized by the accumulation of extracellular matrix （ECM）， is a better reveal of progression for CKD， compared to glomeruli damage. The activation of the renin-angiotensin system （RAS） is a key factor for renal interstitial fibrosis. Angiotensin Ⅱ

（AngⅡ）， the main effector of RAS， is a critical promoter of fibrogenesis， the mechanisms underlying its profibrogenic effects are complex. A better understanding of the effects of AngⅡ for renal interstitial fibrosis， will contribute to developing better strategies for the CKD.

[Key words] Angiotensin Ⅱ； Renal interstitial fibrosis； Transforming growth factor-β1

肾素-血管紧张素系统（RAS）慢性激活参与了肾间质纤维化发生，加剧了慢性肾脏病的进展[1]。肾间质纤维化是慢性肾脏病的特征，主要表现为肾小管的缺失和萎缩，由肌成纤维细胞产生的细胞外基质（ECM）的积聚。RAS阻滞剂也能够通过多种机制发挥抗肾脏纤维化效应。AngⅡ作为RAS的核心成分，是肾脏纤维化发生的关键环节。AngⅡ不仅能够影响肾脏血流动力学，而且通过多种机制调节肾脏细胞生长、炎症和细胞因子产生、细胞外基质积聚与降解，从而加速肾间质纤维化[2]。本文就此做一综述。

1 AngⅡ与AngⅡ受体（ATR）

ATR包括血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）、血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）。AngⅡ介导纤维化的功能主要与AT1R有关，AngⅡ诱导的ATIR激活，介导了转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）和缺氧诱导因子（HIF-1α）等促纤维化通路。AT2R在胚胎时期的各组织中表达丰富，出生后大多数组织器官AT2R减少或消失。而AT2R发挥的生物学活性多与AT1R相拮抗，且通常后者起主导作用[3]。大量体内外研究证实，ATR拮抗剂能够抑制肾间质纤维化进展[4-5]。也有研究发现，在单侧输尿管梗阻（UUO）模型中，巨噬细胞表面的AT1R通过增强巨噬细胞吞噬能力，或者通过抑制白细胞介素-1（IL-1）活性发挥保护肾脏纤维化作用。给予ATR拮抗剂后，肾间质浸润巨噬细胞减少、巨噬细胞吞噬能力减弱。巨噬细胞表面AT1R缺失后，肾间质纤维化加重[6-7]。因此，AT1R在巨噬细胞表面的抗肾纤维化作用，有望被运用于克服ATR受体拮抗剂类药物副作用和对造血细胞损害的缺陷。

2 AngⅡ与TGF-β1

TGF-β1是一种具有多生物学活性的细胞因子，在调节细胞外基质代谢、参与间质纤维化等方面发挥重要作用。AngⅡ和TGF-β1之间的交互作用多重复杂，是肾间质纤维化的重要环节。AngⅡ可以通过直接调控特异性转录序列激活TGF-β1基因转录[8]，还可以间接通过单核细胞趋化因子蛋白1（MCP1）表达增强，或者通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路激活血小板反应蛋白1（TSP-1）[9]，最终导致TGF-β1表达增多。TGF-β1信号通路的激活是细胞外基质沉积的主要通路。在糖尿病肾病大鼠模型中抗TGF-β1受体与血管经张素转化酶抑制剂（ACEI）联合运用能够缓解间质炎症和Ⅱ型胶原蛋白（COL-Ⅱ）积聚。在肾间质纤维化中，肾小管上皮间质转化（EMT）是肌成纤维细胞来源之一，后者是产生细胞外基质的主要来源[10]。Fan等[11]发现，以TGF-β1刺激大鼠肾小管上皮细胞（NRK52E）后，表现出了细胞肥大、微绒毛消失、细胞伸长等形态学改变，并伴随上皮细胞标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）减少、肌成纤维细胞激活的标志物α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）增多等表型改变。TGF-β1是EMT的重要介质，AngⅡ介导EMT也是通过这一介质。TGF-β1/smad信号通路发挥促纤维化作用主要是通过调节下游介质smad2和smad3。smad7在体内外实验中被证实是一种TGF-β的负性调节蛋白。转染或者过表达smad7导致CTGF、纤连蛋白、Ⅰ型胶原蛋白（COL-Ⅰ）表达下调，从而抑制肾纤维化[12]。Yang等[13]发现，AngⅡ刺激NRK52E后，可以通过AT1R激活smad2/3，并且诱导EMT。TGF-β1也能够通过激活smad2/3，诱导smad7的表达，后者通过负反馈调节机制抑制smad2/3磷酸化，从而抑制TGF-β1介导的纤维化。因此，下调smad7能够激活smad2/3，并促进肾脏纤维化，即smad2/3和smad7之间的负平衡是肾纤维化的关键机制[14]。而Yang等[13]研究发现，smad7降解主要是通过AT1R-Smurf2依赖的泛素降解机制，通过AT1R阻滞剂或者下调Smurf2减少smad7的降解，能够抑制smad2/3的激活和EMT。在AngⅡ介导的肾纤维化中，除了TGF-β1依赖的smad信号通路，AngⅡ介导血管纤维化可以通过ERK/p38MAPK-smad交互作用，而不依赖于TGF-β1。AngⅡ刺激人肾小管上皮细胞（HK-2）后，独立于TGF-β1的smad信号通路可以迅速被激活，而TGF-β1介导的smad转录发生于24 h之后。因此，在AngⅡ诱导的肾间质纤维化，阻断smad信号通路可以成为抗纤维化的重要靶点。

3 AngⅡ与结缔组织生长因子（CTGF）