糖尿病肾病信号传导通路研究进展

糖尿病肾病信号传导通路研究进展

糖尿病肾病现已成为国内外研究热点，其发生发展受多种因素影响，本文就肾脏细胞内的信号传导通路在糖尿病肾病发生发展中的作用作一综述。

标签：糖尿病肾病；信号传导；肾纤维化

近年来，我国的糖尿病患病率逐年升高，已跃居全球第1位，且发病渐趋于年轻化[1]。糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN），是糖尿病的严重的并发症之一，以进行性肾小球纤维化为特征，最终会进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）。

现普遍认为DN的发生发展主要是由于细胞因子表达异常、糖代谢紊乱和肾脏血流动力学及病理改变等引起，导致其内的信号通路随之改变，从而促进DN 进展，本文就肾脏细胞内的信号传导通路在DN发生发展中的作用予以综述如下。

1 转化生长因子（TGF）-β-Smad信号通路

TGF-β有5种不同类型的受体（I-V型），其中Ⅰ、Ⅱ型受体的胞质区段有丝-苏氨酸激酶活性。TGF-β首先与Ⅱ型受体相结合，催化Ⅰ型受体序列的丝/苏氨酸残基磷酸化，再激活R-Smad与Smad4结合并转移至细胞核内，参与调节细胞的增殖、分化和凋亡等。Smad是TGF-β受体复合物下游信号调节蛋白，既能介导该信号通路，也能抑制TGF-β本身。

目前普遍认为TGF-β-Smad信号通路是影响DN进展的多种致病因素的交汇点，其中结缔组织生长因子（CTGF）是其主要的效应因子。CTGF通过vWC结构域与TGF-β1结合，从而提高TGF-β1的有效浓度，也参与调节其信号转导。

许多DN动物实验中都出现TGF-β的高表达，且可通过抑制其表达干预DN 进展。房勃龙等[2]研究发现，DN患者的肾组织高度表达TGF-β1、Smad2/3，而对非DN行肾切除的正常肾组织中的表达量很少，提示TGF-β及Smad信号传导通路在DN进展中发挥重要作用。Inazaki等[3]研究发现，在与DN发病相似的UUO大鼠模型中，磷酸化Smad2/3表达随着肾脏纤维化的加重而逐渐增加，而敲除Smad3基因可明显减轻肾脏纤维化、炎症细胞浸润及凋亡。

2 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路

MAPK家族是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，可以通过三级级联反应激活转录因子转导细胞信号，以此调节基因表达。目前已经发现5种MAPK信号通路，其中ERK1/2信号通路调控细胞生长和分化，p38MAPK信号通路调控炎症与细胞凋亡等应激反应。

2.1 ERK1/2信号通路ERK1/2信号通路是MAPK通路中阐述最早、最完整的。段惠军等[4]发现，高糖可激活该通路，使TGF-β1 mRNA的表达增加，导致肾小球系膜细胞增生肥大、ECM合成，最终形成肾小球硬化。卢雪红等[5]研究发现，ERK1/2信号通路抑制剂如ARB类氯沙坦及活性维生素D3等，可抑制肾小球系膜细胞增生、ECM合成及足细胞损伤等，从而延缓DN的进展。

2.2 p38MAPK信号通路Tsiani等[6]发现，高糖环境能激活该通路，且特异性阻断剂SB202190能阻断其活性，提示该通路在DN进展中被激活。p38MAPK 信号通路参与调节基因表达及细胞代谢、分化、凋亡等多种生理过程，在DN进展过程中，先活化下游炎症细胞，从而产生下游细胞因子。

3 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路

mTOR是雷帕霉素的靶分子，其信号通路在DN进展中发挥重要作用。Inoki K等[7]发现，mTORC1能较好地维持足细胞稳态，若剔除该上游抑制因子会发现：小鼠细胞中mTORC1被激活，肾小球系膜细胞受到损伤，这一现象在DN 小鼠模型中也被发现。Inoki K等[8]较早时曾发现，该通路在DN进展中起到枢纽的作用。

4 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路几乎无法在正常肾脏细胞中检测出来。但若在病理状态的肾脏细胞中，该通路就可被激活。

刘淑歌等[9]发现，高糖环境下，12h后，足细胞Wnt-1及活化β-catenin表达开始升高，于24h时达高峰，48h后又开始下降，提示高糖环境促使该通路活化。进一步深入研究该通路将有助于扭转DN早期足细胞损伤，为延缓DN进展提供一个新方向。

5 结语

目前全球DN的发病率正逐渐升高，随着对DN的信号转导通路的深入研究，医务工作者对DN的发生发展相关机制有了更深层次的认识，为延缓DN进展，甚至逆转其发展提供了依据，但这些信号通路的研究仍有许多尚未突破的难题，有待进一步研究。

参考文献：

[1]马青云.糖尿病肾病遗传学研究现状[J].中华糖尿病杂志，2012，4（1）：7-8.

[2]房勃龙，韩鸿玲，张鹏，等.TGF-β、Smad信号通路蛋白及α-SMA在糖尿病肾病患者肾组织中的表达和意义[J].天津医药杂志，2013，11（41）：1069-1072.

[3]Inazaki K，Kamamaru Y，Kojima Y，et al.Smad3 deficiency attenuates renal fibrosis，inflammation，and apoptosis after unilateral ureteral obstruction[J].Kidney Int，2004，66（2）：597-604.

[4]段惠军，李英，张涛，等.高糖对系膜细胞胞外调节蛋白激酶表达及细胞外基质合成的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2008，9（1）：47-49.

[5]卢雪红，田庚，刘娟，等.氟伐他汀对糖尿病大鼠肾皮质P27kip1及ERK1/2表达的影响[J].中华肾脏病杂志，2010，26（9）：720-721.

[6]Tsiani E，Lekas P，Fantus I C，et al.High glucose enhanced activation of mesangial cell p38MAPK by ET-1，ANG-2 and plateletderived growth factor.[J]Am J Physiol Endocrinol Metab，2002，282（1）：E161.

[7]Inoki K，Mori H，Wang J Y，et al.Mtorcl activation in podocytes is a critical step in the development of diabetic nephropathy in mice[J].J Clin Invest，2011，121（6）：2181-2196.

[8]Inoki K.Role of tsc-mtorpathway in diabetic nephropathy[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，82（Suppl）：S59-S62.

[9]刘淑歌，赖德源.Wnt/β-catenin信号通路在高糖诱导足细胞转分化中的作用机制研究[J].中国全科医学，2013，6（16）：2109-2112.