药物基因组学

蛋白质组（proteome）和蛋白质组学 （proteomics）
• 蛋白质组是指一个基因组、一个细胞、一个有机 体或某一特定的组织类型所表达的全部蛋白质。
• 蛋白质组学是指研究蛋白质组的科学，是采用大 规模、高通量、高效率的技术手段研究蛋白质的 特征，包括蛋白质的组成、表达水平、翻译后的 修饰，蛋白质与蛋白质相互作用等，整体上研究 基因组所表达的所有蛋白质在不同时间与空间的 表达谱，全景式地揭示生命活动的本质。
二、单核苷wenku.baidu.com多态性
（一）单核苷酸多态性 （single
nucleotide polymorphism, SNP），
也叫单碱基多态性，是指不同个体
基因组DNA序列上单碱基的差异。
包括单碱基的转换，颠换，插入，
缺失等形式
等位位点（allele）：同 一位置上的每个碱基类型 一个人所拥有的一对等位 位点的类型被称为基因型 （genotype） 鉴定一个人的基因型，被 称为基因分型 （genotyping）
三、国际人类基因组单体型图计划 （HapMap计划）
目标是以SNP 为标志，构建 人类DNA序列 中多肽位点的 常见模式，即 单体型图 （HapMap）， 以及特异识别 这些单体型的 标签SNP
单体型（haplotype）：是指位于染色体上倾 向于整体遗传的一组紧密连锁的遗传标记 物。
一个染色体区域可以有很多SNP位点，但在 每一单体型中总有几个SNP对于检测这一单 体型是必需的，这种SNP被称为标签SNP （haplotype tag SNP, htSNP）
HapMap计划 是由多个国家（加拿大、中国、日本、
尼日利亚、英国和美国）联合进行的项目。这一
计划的目的在于建立一个免费向公众开放关于人
类疾病（及疾病对药物反应）相关基因的数据库。
利用HapMap数据库，研究人员通过比较不同个体
的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域。 有助于发现与人类健康、疾病以及对药物和环境 因子的个体反应差异相关的基因。
HapMap对疾病和药物治疗应答研究的重要意义： 一方面描述了个体差异位点的分布；


另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式
为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一
巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗
传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾
病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行
分析的htSNP。


（nonsynonymous SNP）
检测SNP的技术
PCR-RFLP（限制性片段长度多态性法） AS-PCR （等位基因特异性PCR）
TaqMan探针方法
基因芯片（Genechips）
质谱芯片（MassArray）
应用
1.
2. 3. 4. 5.
确定基因多态性和疾病的关系 解释个体间的表型差异对疾病的易感程度 对未来疾病做出诊断 研究不同基因型个体对药物反应的差异， 指导药物开发及临床合理用药 个体间SNP千差万别，通过SNP检测等技 术进行法医鉴定及个体识别
• • • •
考试时间：2016.12.27 pm1：30-3：30 考试地点：Z2306 平时成绩（综述）占30%，期末考试占70% 题型：选择题、填空、名词解释、辨析题 问答题
转录组（transcriptome）和 转录组学（transcriptomics）
• 转录组广义上是指在某一生理条件下，一种细胞、 组织、器官或生物体所能转录出来的所有RNA的 总和，包括mRNA和非编码RNA。狭义上是指一 个活细胞所能转录出来的所有mRNA，即从基因 组DNA转录的基因总和，也称为表达谱。 • 转录组学是在基因组学后新兴的一门学科，是一 门在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转 录调控规律的学科。

特征：数量多，分布广，稳定遗传，分析简单，可能
引起蛋白质结构的改变和表达水平
位置：基因编码区（cSNP，coding-regions SNP）， 3’ 5’ 非编码区，内含子和基因之间的连接区 引起氨基酸残基改变的为非同义SNP（synonymous SNP）, 不引起氨基酸残基改变的为同义SNP
– I相代谢：氧化、还原和水解 – II相代谢：结合反应 代谢是大部分药物从体内消除的主要方式，肝脏 富含药物代谢酶，代谢酶编码基因的多态性是产 生药物代谢多样性的基础。
（二）基因多态性与药物效应靶分子
• 药物需要与机体中的靶分子结合才能引发药物效应：
如受体、信号分子、细胞因子等 • 大多数受体本质为蛋白质，而蛋白质是相应基因的表 达产物。 • 受体的结构基因或调节基因在序列上成遗传多态性。 • EGFR为酪氨酸激酶受体家族成员之一。
四、药物基因组学的研究方法
筛选和鉴定与疾病或药物应答表型相关的遗传标记物 是药物基因组学研究的核心内容。
关联分析：通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的
频率确定关联度。
候选基因分析 全基因组关联分析
第二节 药物基因组学与精准医疗
一、遗传变异与药物应答
（一）基因多态性与药物代谢
• 药物的代谢反应有多种类型：
非遗传因素：药物学因素，药物相互作用，个体的生理
状态、心理状态，患者的年龄、性别、 生活环境和营养因素等
遗传因素：来自机体本身的信息，个体遗传背景的差
异，包括与药物代谢动力学和药物效 应动力学相关的基因的组成、结构和 功能状态
药物效应个体差异的主要原因
非遗传因素
遗传因素
药物基因组学关注个体和群体之间的 遗传多态性，其研究重点在于阐明个 体对药物不同反应的遗传学基础，实 现个体化医疗。
第七章 药物基因组学
第一节概述
（一）概念
药物基因组学（pharmacogenomics）是研 究遗传变异与药物反应相互关系的一门学 科，以提高药物的疗效与安全性为目标
药物基因组学的研究内容：
1.研究药物代谢相关基因在群体和个体中的遗传变 异对药动学的影响。
2.研究药物靶分子基因在群体和个体中的遗传差异 对药效学的影响。 3.发展合理的基因分型方法用以指导个体化合理用 药，保证获得最大的疗效和最小的毒副作用。
（二）药物效应的个体多样性
药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）：在正常 治疗药物用量和正常用法下出现的有害的、与用药目
的无关的反应。
个体差异（individual variability）指不同个体 对同一药物同一剂量的反应存在量与质的差 别 药物效应个体差异的主要原因