神经系统遗传性疾病

神经系统遗传性疾病

病因和发病机制：见P383

1、三核苷酸重复扩增。

2、离子通道病。

3、遗传代谢病。

4、异常蛋白产物沉积。

5、金属离子转运障碍。

分类：

1、单基因遗传病：孟德尔式的单基因遗传。

2、多基因遗传病：多基因、累加效应、环境因素。

3、染色体病：数目和结构异常。

4、线粒体遗传：母系遗传。

症状和体征：

共同性症状：

1、发病年龄早。

2、进行性加重。

3、家族聚集现象。

4、认知、行为、发育异常。

5、语言运动障碍。

6、多系统、多器官、多功能损害。

特征性症状：

诊断：

1、遗传早现现象：动态突变病。

2、DNA突变诊断：单基因遗传病。

遗传性共济失调

1、其特征：明显的家族遗传背景，小脑损害为主的病理改变，共济失调为核

心症状。

2、损害部位：小脑及传导束纤维、脊髓后索、锥体束、脑桥核、基底节、脑

神经核、脊神经节、自主神经系统。

3、目前主要以所发现的突变基因分类。

4、根据临床表现分类：

a、脊髓小脑性共济失调：主要表现脊髓症状——Friedreich型共济失调。

b、小脑皮质性共济失调：小脑皮质症状——家族性纯小脑-橄榄萎缩

Holmes型。

c、复杂性小脑共济失调：橄榄-脑桥-小脑萎缩——Machado-Joseph病。

5、根据遗传方式和致病基因及位点的不同进行分类：

a、常染色体显性遗传性小脑共济失调(ADCA)：脊髓小脑性共济失调

（SCA）——齿状核－红核－苍白球－底丘脑核萎缩；遗传性痉挛性共

济失调（HSA）；两种发作性共济失调（EA、EA2）。

b、常染色体隐性共济失调：Friedreich共济失调；共济失调－毛细血管扩

张症（A－T）；伴维生素Ｅ缺乏的共济失调。

c、性连锁遗传性共济失调。

d、伴有线粒体疾病的共济失调。

Friedreich型共济失调

最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，欧美地区多见。

病因及发病机制：

1、9号染色体长臂9q13－21.1上的Frataxin基因内含子区GAA三核苷酸扩

增突变——扩增的次数或长度66－1700个拷贝——形成异常螺旋结构的抑制基因的转录。

2、重复扩增次数越多——症状越重，发病年龄越早。

3、第二个突变部位是9q23－11。

4、最后结果：Frataxin蛋白表达水平减少和功能丧失，铁在线粒体聚集，增

加线粒体对氧化应激的敏感，自由基释放，细胞死亡。

病理：

1、脊髓变细，尤其是胸段、后索、脊髓小脑束、皮质脊髓变性。

2、背根神经节，尤其是腰骶段神经节和Clarke柱的神经细胞丢失，后

根变薄。

3、心肌纤维肥厚变性，含铁反应阳性的颗粒，纤维性结缔组织增生。

4、皮质脊髓束在颅颈交界处以上相对不受累，面N、迷走N、舌下N

核的数目减少，小脑中脚和上脚变小，小脑蚓部和下橄榄核处神经

细胞丢失。

临床表现：

1、发病年龄：4～5岁，男女无差别。

2、双下肢进行性共济失调——数月或数年后——双上肢共济失调——延髓颅

神经及小脑症状。

3、早期位置觉、振动觉减退——后期浅感觉轻度减退。

4、腱反射消失，括约肌及智力不受累，出现弓形足。

5、心肌病：心律失常、心衰。脊柱后侧凸畸形——限制性呼吸障碍。

变异分类：

1、Friedreich共济失调反射保留型（FARR）：腱反射保留甚至亢进，没有脊

柱后侧凸畸形，心脏病。

2、Friedreich共济失调晚发型（LOFA）：25岁后起病，病程进展慢，骨骼畸

形发生率低。

3、VLOFA：40岁后起病。

以上变异型FA的扩增次数<600次。

辅助检查：

1、ECG

2、心脏B超

3、X片

4、CT和MRI：见脊髓变细，小脑无明显萎缩。

5、感觉神经的传导进度和波幅测定对诊断有益。

6、视觉诱发电位

7、FRDA的成纤维细胞在氧化应激条件下，线粒体聚集。

鉴别诊断：

1、家族性小脑皮质萎缩：起病年龄晚，进展慢，腱反射活跃或亢进。

2、腓骨肌萎缩症。

3、Roussy-Levy综合征：婴儿期起病，感觉性共济失调，无小脑受累症状，

弓形足，反射丧失。

4、维生素Ｅ缺乏症：类似FRDA，但无构音障碍、骨骼和心脏异常。

5、慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病（CIDP）：类似FRDA症状，但无构

音障碍和巴氏征。

治疗：

1、辅酶Ｑ和其他的抗氧化剂——减慢病程。

2、对症治疗和手术治疗。

脊髓小脑性共济失调（SCA）

1、是遗传性共济失调的主要类型。

2、根据基因、染色体、生化产物分类：SCA1~SCA29，其中1、2、

3、6、7、8

型多见。

3、成年发病，常染色体显性遗传，高度遗传异质性病，遗传早现现象。

4、SCA3：中国、德国、葡萄牙；SCA1～2：意大利和英国多见。

5、SCA24：常染色体隐性遗传——眼球的扫视性侵入活动。

病因和发病机制：

最具有特征：CAG扩张——产物多聚谷氨酰胺升高——进入核内发挥作用。

1、转录异常：SCA7、SCA17——Ataxin蛋白＋多聚谷氨酰胺相互作用——转

录过程抑制——神经元死亡。

2、钙信号缺陷：SCA6——电压依赖性钙离子通道α亚单位上CAG扩增——

改变钙通道的功能。

3、磷酸化缺陷：SCA12、SCA14——丝－苏氨酸磷酸酶家族——调控蛋白磷

酸化过程受累。

4、泛素化和蛋白酶体功能缺陷：SCA3——泛素－蛋白酶体通路受阻——细胞

内的蛋白的处理和消除异常。

5、蛋白错误折叠和伴侣蛋白的缺陷：SCA1。

病理：

主要表现：小脑、脑干、脊髓变性、萎缩。

1、SCA1：脊髓小脑束、后索受累。

2、SCA2：下橄榄核、脑桥和小脑受累。

3、SCA3：脑桥、脊髓小脑束、黑质、脊髓前角细胞受累。

4、SCA7：视网膜神经细胞变性。

临床表现：

1、共同症状：30～40岁隐性起病，缓慢进展，以下肢共济失调为首发症状。

2、各亚型特点：

a、S CA1：周围神经病、锥体束征、晚期表现肌张力障碍。

b、SCA2：面肌束颤、眼睑退缩、眼球慢扫视运动、反射低、痴呆、周围

神经病。

c、S CA3：锥体束和锥体外系障碍、面肌和舌肌束颤、眼肌麻痹、突眼、

感觉性周围神经病、肌肉萎缩。

d、SCA6：深感觉减退、无锥体束征和锥体外系症状、无认知障碍。

e、S CA7：眼肌麻痹、锥体束和锥体外系体征、振动觉减弱、视网膜黄斑

变性。

f、SCA8：振动觉减退、反射增强。

g、SCA10：纯小脑性共济失调、EP发作。

治疗：

1、对症治疗。

2、金刚烷胺——改善共济失调症状。

3、左旋多巴——缓解锥体外系症状（强直）。