充液胶囊处方筛选研究进展

PVP ） 溶解药物和聚山梨酯 80 酮（ polyvinylpyrrolidone， 溶解药 物， 结 果 对 比 传 统 粉 末 胶 囊 处 方， 达那唑在 PEG400PVP 混合物中和在聚山梨酯 80 中的口服生物 利用度显著提高， 分别提高 3． 7 和 15． 8 倍。 1． 3 筛选半固体内容物处方 包括热熔物载体处方和触变凝胶处方两类 。热熔物载 体处方常用的载体材料有 Gelucire 系列和 PEG （ 相对 分子质量 ＞ 4 000 ） 。 Gelucire 的成分是聚乙二醇脂肪 G50 /13 等， 酸甘油酯， 规格有 G44 /14 、 前一数字表示 lipophile 熔点， 后一数字表示亲水亲脂平衡（ hydrophilebalance， HLB ） 值。通常熔点较低者宜制成快速释放药 物处 方， 熔 点 高 者 适 合 制 备 缓 控 释 处 方， 如 G35 / 10［11］、 G44 /14［12］被用来形成快速释放类药物处方， 相 用来制备控释制剂。 HLB ， 值高者亲水性较强 适合制备速释处方； 较低者含亲脂 ［12 ］ 适合制备缓控释类， 如 WU 等 发现使用 性成分多， 、 G64 /02 对的 G50 /13
［2 ］ 较， 充液胶囊还存在以下优点 ： 水分、 氧透过率低， 活性成分稳定性更高； 能更好地掩盖药物的不良气味，
透明囊壳使外观更加美观， 患者更易接受； 充液胶囊膜 比软胶囊薄， 用量较少且相同体积下可装填更多药物 ， 囊壳材料除使用明胶外也可选择 HPMC ； 制备工艺简 单， 膜的制备与胶囊灌装可分开进行 ， 对于小规模实验 研究更有意义； 除了液体以外， 还可装填半固体物料， 应用更加广泛。从充液胶囊的研究发展来看， 这一新 型胶囊存在着大量的市场机会和深远的发展前景 。因 此， 笔者对近年来国内外有关充液胶囊的处方筛选研 以期为基于该剂型的新药研究提供参考 。 究进行综述，
［ 收稿日期］ 2010 － 08 － 31 ［ 修回日期］ 2010 － 09 － 20 ［ 作者简介］ 李亚冰（ 1986 － ） ， 女， 河南开封人， 硕士， 研 Email： liyabingxi 究方向： 药物制剂研究。电话： 020 － 61643555 ， @ 163． com。 ［ 通讯作者］ 周本杰， 男， 主任药师， 硕士生导师， 博士， 研 E究方向： 中药药理与中药新制剂研发 。电话： 020 － 61643549 ， mail： zhoubj163@ 163． com。
筛选将植物油去除杂质并 分离各种甘油酯成分后得到的一些天然成品油 ， 特别
［5 ］ 适用于口服胶囊处方 。Capsugel 公司上市的部分充 液胶囊产品， 如 β胡萝卜素胶囊处方 （ 胡萝卜素、 植物
· 916· 油和蜂蜡） 、 辅酶 Q 胶囊处方 （ 辅酶 Q、 植物油和磷脂 酰胆碱） 、 银杏胶囊处方 （ 银杏叶提取物、 磷脂酰胆碱、
体装入胶囊后储存 18 个月未见 α - tocopherol 渗出。 PEG 毒性小， 在胃肠道内易于吸收， 能显著增加 药物的溶出速率， 提高药物的生物利用度， 其熔点低 （ 55 ～ 60 ℃ ） ， 因此也是较为常用的载体材料。制备半 常 用 PEG4000 、 固体通 常 相 对 分 子 质 量 应 ＞ 4 000 ， PEG6000 、 PEG8000 和 PEG10000 等。 DOSHI 等［18］ 考 察了几种 PEG 制备半固体， 结果表明 PEG6000 作载体 ［19 ］ 药物溶出效果较好。 JOSHI 等 研究使用半固体分 散技术提高难溶药物的生物利用度 ， 在 65 ℃ 熔融温度 下， 将药物分别融于 PEG3350聚山梨酯 80 混合物和 Gelucire44 /14 中， 装入硬胶囊冷却， 两种充液胶囊在 药 物 溶 解、溶 出 方 面 均 表 现 良 好 特 性，但 由 Gelucire44 /14 基质制备的胶囊， 由于 Gelucire 熔点较 低 在 稳 定 性 实 验 中 出 现 泄 漏 情 况， 因此最终确定 PEG335080 聚山梨酯 混合处方为最佳。 根据药物性 质特点， 可考虑在药液中添加表面活性剂、 乳化剂、 增 ［2 ］ 溶剂、 吸收促进剂等 。 触变凝胶类处方是将药物与适宜的赋形剂混合灌 入胶囊， 常温下赋形剂在外力作用下呈低黏性， 装填胶 囊后呈高黏性， 通常由惰性材料与黏性调节剂混合制 得。Aerosil、 蜂蜡、 高相对分子质量 PEG 等常用作黏性 调节剂， 植物油常作触变凝胶载体。文献报道的触变凝 1% ～ 9% 的黏性调节剂和 胶中含 84% ～ 95% 的植物油、 1% ～ 15% 的表面活性剂； 制备时先将植物油加热至 25 ～ 35 ℃ ， 加入表面活性剂混匀后再加入熔融的黏性 调节剂， 匀化后冷至室温； 使用时加热至 35 ℃ 或搅拌至 ［ 20 ］ 充分流动后加入活性成分， 再灌入硬胶囊 。 2 囊壳处方研究 囊壳材料除了传统的明胶外， 还可选择以 HPMC
［1 ］ 致崩解不合格等问题 。 国内外学者于 20 世纪 70 年代提出了硬胶囊灌装 液体技术， 即充液胶囊， 其作为一新型液体药物固体剂
1 1． 1
内容物处方筛选 内容物处方工艺考察指标
1． 1． 1
与囊壳相容性考察 合适的处方应不引起囊 一般明胶囊壳中作为增塑 壳水分的过分增加或减少，
剂的水分含量在 14% ～ 16% ， 若低于这个范围， 囊壳 过高则囊壳易变形。 考察囊内 脆性会增加而易碎裂， 物与囊壳之间水分变化， 即将制成的胶囊置于相对湿 RH ） 2． 5% ～ 65． 0% 、 度（ relative humidity， 温 度 18 ～ 20 ℃ 的环境下贮存 1 个月后观察囊壳质量变化， 变化 在 ± 2% 以内的为合格。另有一个被接受的指标为： 胶 囊在 RH30% ～ 50% 环境下贮存数周应无囊壳变脆现 ［3 ］ 象发生， 则被认为合格 。 有些用于充液胶囊药物处方的辅料， 在贮存期内 可能含有或生成低水平的甲醛， 这些甲醛可能与明胶 发生反应。评价与囊壳潜在反应性的方法为， 将要检 验的材料灌装于胶囊中， 于 40 ℃ /75% RH 环境下的 HDPE ） 瓶子 高密度聚乙烯 （ high density polyethylene， 中贮存 6 个月， 然后将胶囊倾空清洗， 选择对乙酰氨基 酚作为参照材料灌装于清洗后的胶囊中， 使用《美国 （ united states pharmacopoeia， USP） 方法 2 测定溶 药典》 出度， 与参照胶囊比较， 确定是否存在与囊壳间的反 应。 1． 1． 2 在灌装操作过程中， 灌装材料的 （ 温度和黏度是最重要的影响因素 在混悬液中还包括 温度与黏度 混悬颗粒大小 ） 。 原则上辅料与膜相容即可使用， 但 在实际制备操作中， 灌装材料黏度是一个很重要的因 素， 黏度过低可发生溅射， 污染胶囊体与帽的重叠区从 而影响封口； 黏度过高则影响药物含量的均一性。 因 此应设计囊内物处方具有适宜黏度， 一般推荐黏度为 0． 1 ～ 1． 0 Pa． s， 可耐受最高温度 70 ℃ ， 混悬药物颗
［6 ］ 植物油和蜂蜡） 等均含有植物油 。 四甘醇为中链甘油酯类， 无色到微黄色液体， 性质
Herald of Medicine Vol. 30 No. 7 July 2011 布洛芬从 G50 /13 基质中释放速度较快， 可以制备持 ［15 ］ 续释放药物处方， 而 SIEPMANN 等 应用基质 G50 / 02 成功制得水杨酸钠缓释制剂。 Gelucire44 /14 基质由于存在特定的脂肪酸平衡， 在接触胃肠液时可形成稳定良好的分散体系 ， 且在难 溶物处方中加入的 Gelucire44 /14 基质可显著提高药 物的溶解度、 溶出速率及生物利用度。 YUKSEL 等 Labrasol 混合吡罗昔康制备半 研究由 Gelucire44 /14 、
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半固体内容物的处方
医药导报 2011 年 7 月第 30 卷第 7 期 2910 或聚乙烯醇材料制成的囊壳， 其中 HPMC （ 2906 ， 或 2208 ） 是当前最主要的囊壳材料， 与明胶胶囊相比， 制备时易被灌封， 但对封口技术仍有一定的要求 。 ［22 ］ COLE 等 设计肠包衣 HPMC 胶囊达到肠靶向作用， 选 择 对 乙 酰 氨 基 酚 合 适 处 方 灌 入 胶 囊， 分别使用 Eudragit L 30 D55 和 Eudragit FS 30 D 包衣， 结果 显示均具有良好靶向性， 前者口服后平均 2． 4 h 在小 后者口服后平均 6． 9 h 在小肠末 肠处完全崩解释放， 端接近结肠处完全崩解释放。在英国水溶胶公司联合 ［23 ］ 爱尔兰包装协会举办的技术研讨会上，PIDGEON 展示 了 一 种 新 型 的 聚 乙 烯 醇 ［poly （ vinyl alcohol ） ， PVOH］ 胶囊， 这种胶囊不仅在体内可以完全崩解而且 PVOH 可由激光焊接使 对大剂量药物可以控制释放， ， 胶囊体与帽间产生较强连接 其囊壳的厚度也可调节。 有关聚乙烯醇胶囊尚无产品上市， 许多细节还未充分 获取， 但研究正在进行， 有望取得一定进展。 3 结束语 作为一新型装填液体药物的固体剂型， 加上其特 有的优势， 充液胶囊有着广阔的发展前景。 从已有的 研究文献来看， 在充液胶囊的研究过程中， 新的制备技 术和新的材料被广泛应用。 与此同时， 新的产品类型 如缓控释胶囊、 液体和固体同时装填的多 也不断涌现， 室充液胶囊、 具有速释和缓释两部分的漂浮制剂类充 液胶囊等， 从而为研究者对充液胶囊的处方研究提供 使充液胶囊的应用也更加广泛。 了新的思路，
［ 10 ］ ［8 ］
固体充液胶囊， 显示药物的溶解、 溶出速率对比固体包 ［8 ］ 合 物 制 剂 明 显 提 高。 SCHAMP 等 发现药物 EMD50733 半固体脂质处方使用 Gelucire44 /14 联合增 vinylpyrrolidone 在溶出度、 溶剂 2生物利用度和稳定
［17 ］ 性 方 面 都 有 良 好 的 表 现。 BARKER 等 用 Gelucire44 /14 熔融制备 α - tocopherol 的半固体，药物 吸收比普通制剂增加 2 倍， 提高生物利用度， 且将半固
医药导报 2011 年 7 月第 30 卷第 7 期
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充液胶囊处方筛选研究进展
李亚冰， 周本杰
（ 南方医科大学珠江医院药剂科， 广州 510282 ）
［ 摘 要］ 查阅国内外文献并进行整理 ， 综述国内外有关充液胶囊处方筛选的研究进展 ， 为基于该新剂型的新药
开发提供参考。作为液体药物新型固体制剂 ， 充液胶囊工艺技术得到了快速发展 ， 在处方筛选研究方面已有大的突破 。 ［ 关键字］ 充液胶囊； 处方筛选； 软胶囊 ［ 中图分类号］ R944． 5 ［ 文献标识码］ A ［ 文章编号］ 1004 － 0781 （ 2011 ） 07 － 0915 － 04
［4 ］ 粒 ＜ 50 μm 。 1 ． 2 液体内容物的处方
型迅速受到学术界的重视。20 世纪 80 年代出现大量 并且有多种产品上市。 充液胶 相关专利和文献报道， 囊的结构为传统的两节式， 采用明胶或羟丙甲纤维素 （ hydroxypropyl methyl cellulose， HPMC ） 外壳， 被称为 “液体和半固体制剂的理想容器” 。 充液胶囊与软胶囊同为液体状药物载体， 均具有 稳定性好、 掩盖不良气味、 外观美等特点。与软胶囊比
传统的胶囊通常分为两大类， 即硬胶囊与软胶囊， 前者适用于灌装颗粒、 粉末等固体药物， 后者适用于填 充液体状药物。软胶囊多年来被用作液体药物的固体 制剂， 其工艺已比较成熟， 但操作较复杂， 胶皮处理与 内容物包裹需同时进行， 长期储存胶皮水分和氧透过 率较高， 影响药物稳定性， 同时也存在胶皮失水老化导
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稳定， 可与各种烃类溶剂混溶， 溶于水。 GALAL 等 将格列本脲溶于四甘醇， 测定药物溶出速率， 发现四甘 醇为有效的溶解剂， 溶解 1． 8% 和 2． 5% 药物的胶囊于 10 min 内全部溶出。但也应注意四甘醇存在的较高吸
［来自百度文库 ］
湿性可能引起药物结晶和囊壳硬化现象 ， 导致胶囊稳 定性下降， 在处方筛选过程中可考虑加入低吸湿性物 质如多元醇类等进行调节。 SCHAMP 等 在尝试将 难溶亲脂性 EMD50733 药物溶解于维生素 E 制备充 液胶囊过程中发现， 室温放置 1 个月后胶囊溶出释放 充液胶囊以甘油酯类为 药物减少到 40% 以下。因此， 基础的囊内物液体处方的研究还不完善 ， 胶囊存在许 ， 多不稳定性问题 可考虑在处方中加入稳定剂如吸湿 中和剂等调节， 或溶解药物后与半固体混合制备半固 ［9 ］ 体充液胶囊。BARAKAT 等 提出一种吲哚乙酸充液 Gelucire 44 /14 和维 胶囊液体分散处方， 即药物 20% 、 结果此分散体在常规贮存条件下 生素 E 混合物 80% ， 在分散系统中吲哚乙酸溶出速率 物理化学性质稳定， 比纯药明显增加。 聚乙二醇 400（ PEG400） 、 乙醇、 丙二醇、 油酸山梨坦 等单独作用溶剂与囊壳不相容， 但是少量或特定量的此 类物质及混合物与囊壳相容性良好， 可与其他基质混合 调节处方性质或直接溶解药物灌装硬胶囊。 ERLICH 等 在达那唑充液胶囊相对生物利用度研究中， 选择 了 2 种药物处方， 即 PEG400 混合一定量聚乙烯吡咯烷