阿司匹林泡腾颗粒剂的处方筛选研究_侯春久

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阿司匹林泡腾颗粒剂的制备

检查
外观检查：颗粒大小均匀，色泽一致，无吸潮软
化
粒度：不能通过一号筛不能通过五号筛干燥失重：于105℃干燥至恒重，含糖颗粒应于
80℃减压干燥，减失重量不得超过2.0%
溶化性：取成品6袋，分别置于200ml的烧杯中，
水温15℃～25℃，其迅速产生气体且成泡腾状， 5min之内，六袋均完全分散在水中
阿司匹林泡腾颗粒剂的制备
姓名班级
是应用最早，最广和最普通
解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效稳定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。常用于感冒发热，头痛、神经痛关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等
处方设计
阿司匹林枸橼酸
10g 150g 10g
150g
碳酸氢钠乳糖
75g 115g
环拉酸钠淀粉
5%羟丙甲基纤维素无水乙醇溶液
适量
制备过程
主药和辅料
研磨
过80目筛备用
枸橼酸阿司匹林
混合加入其他辅料混匀加5%羟丙甲基纤维素无水不良气味

阿司匹林泡腾片质量检测标准分析概要

【类别】同阿司匹林(解热镇痛、非留体抗炎药，抗血小板聚集药)。【规格】（1)0.lg (2)0.5g 【贮藏】密封，在干燥处保存。
【鉴别】
(1)取本品内容物适量（约相当于阿司匹林0.lg)，加水10ml ，煮沸，放冷，加三氣化铁试液1滴，即显紫堇色。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】游离水杨酸临用新制。取含量测定项下细粉适量（约相当于阿司匹林0.lg),精密称定，置100ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液振摇使阿司匹林溶解并稀释至刻度，摇勻，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液;取水杨酸对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取lml置 10ml量瓶中，用1%冰醋酸的甲酵溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；照阿司匹林游离水杨酸项下的方法测定(照高效液相色谱法(通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)为流动相;检测波长为303nm。理论板数按水杨酸峰计算不低于5000，阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求，立即精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图)。供试品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过阿司匹林标示量的3.0% 。
药物分析/典型药物分析
阿司匹林泡腾片质量检测标准分析
制作人：石磊
阿司匹林泡腾片 Asipilin Paotengpian Aspirin Effervescent Tablets
本品含阿司匹林（C9H8O4 ) 应为标示量的90在的小黄点。
其他除脆碎度外，应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101)。

阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺

研究不足与展望
实验范围局限
本研究所选用的实验范围相对局限，未来可以进一步探究其他可能的处方和制备工艺。
未涉及工业化生产
本研究主要关注实验室制备工艺，对于工业化生产的可行性及大规模生产条件下的质量控制等方面未做深入探讨，未来可以加强这方面的研究。
缺乏长期临床观察
尽管阿司匹林缓释片在短期内表现出良好的药效和安全性，但仍需要进一步观察其在长期应用中的效果和安全性。
05
结论
研究成果总结
确定最佳处方
01
通过对比实验，筛选出最佳处方比例，包括阿司匹林
、羟丙纤维素、枸橼酸等原料的用量。
验证有效性
02 制备出的阿司匹林缓释片在人体内达到预期的缓释效
果，能够保持血药浓度稳定，减少副作用。
考察安全性
03
阿司匹林缓释片在实验条件下未发现明显的不良反应
，证明其安全性良好。
干法制粒工艺
工艺流程
原辅料→粉碎→过筛→混合→压片
VS
特点
干法制粒工艺是一种直接将原料粉末压制成片的方法，不需要经过制粒过程。该方法将阿司匹林原料与适宜的辅料混合后，通过干法制粒机将混合物压制成颗粒，再进行整粒、总混、压片等工序制备成缓释片。干法制粒工艺具有生产效率高、节能环保等优点，但制得的片剂硬度可能较低。
作用时间，减少服药次数和剂量。
研究阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺，有助于提高药物的疗
03
效和患者的依从性。
研究目的
01
通过筛选不同的处方和工艺条件，优化阿司匹林缓释
片的制备工艺。
02
确定最佳的处方和工艺条件，提高阿司匹林缓释片的
释放度和临床应用提供理论
依据和技术支持。

阿司匹林小试开发

解热：阿斯匹林进入循环系统后，可作用于下丘脑下部的体温调节
中心。此中枢会监视血液的温度，及引发身体产热或散热的反应。阿斯匹
林因此有退烧的作用。它也可产生发汗、毛囊竖立和最重要的血管收缩或
扩张作用。
消炎：阿斯匹林常用来治疗风湿症，减轻炎症反应。类风温性关节
炎病人血中前列腺素的浓度比正常人高出甚多，使得关节滑液改变，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而减轻发炎与疼痛。
含量测定（标准）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指试液显中性） 20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的
类别或用途
解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药
安全与贮藏
密封，在干燥处保存
制剂类型
熔点 156℃~159℃
沸点 211℃（20毫米汞柱）折光率球棍模型水杨酸的衍生物很多，其中之一就是医学上常用的老药阿司匹林 n20D 1.2583
中文别名：乙酐、醋酐、无水醋酸酐、乙酐、无水醋酸英文别名：Acetic oxide;Acetylanhydride;Acetic acid 化学式 C4H6O3 相对分子质量 102.09 性状:无色透明液体。有强烈的乙酸气味。味酸。有吸湿性。折光率极高。溶于氯仿和乙醚,缓慢地溶于水形成乙酸。与乙醇作用形成乙酸乙酯。相对密度(d154)1.080。熔点-73℃。
（1）阿司匹林片（2）阿司匹林肠溶片（3）阿司匹林泡腾片（4）阿司匹林栓（5）阿司匹林肠溶胶囊（1）酸的通性（2）酯化反应（3）水解反应遇碱易水解，并发出醋酸的臭气，同时生成的水杨酸遇三氯化铁试液显紫堇色
化学性质
自1897年问世以来，阿司匹林临床应用已经有超过110年的历史。最初阿司匹林被用于解热、镇痛和抗风湿。近年来，尽管新药不断面世，阿司匹林仍是全世界应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药物，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂，被誉为“医药史上三大经典药物之一”。

药剂报告颗粒剂(1)

阿司匹林颗粒剂的处方优化实验[摘要]目的制备阿司匹林颗粒剂，并优化处方得到最优处方的设计。

方法在单因素考察的基础上，通过正交设计优化制备工艺，采用综合评分法作为指标进行处方评价。

结果正交优化优选的处方为第二组，处方合理，制备的阿司匹林颗粒剂成型性和溶解性均符合要求。

结论优化后的制备工艺制得的阿司匹林颗粒剂符合质量要求。

[关键词]阿司匹林颗粒剂处方优化制备[Abstract] Objective Preparation of aspirin granules and Prescription optimization get the optimal design of the prescription M ethods On the basis of single factor investigation,Through orthogonal design optimization preparation process,By the integrated assessment index evaluation method as prescription. Results Orthogonal optimization for the second group, prescription prescription is reasonable, the preparation of aspirin granules formability and solubility which conform to the requirements. Conclusion The optimal preparation process system of aspirin granules to meet the quality requirements.Keywords Aspirin granules Prescription optimization preparation 阿司匹林具有良好的解热镇痛作用，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。

阿司匹林颗粒剂辅料的筛选

阿司匹林颗粒剂辅料的筛选[摘要] 目的：通过实验优选阿司匹林颗粒剂的处方组成，通过对颗粒剂的5种指标的考察，筛选出最优辅料。

方法：考察不同辅料对颗粒剂成型性、溶化性、吸湿性和临界相对湿度的影响，并用综合评分法筛选出制备颗粒剂的最优辅料及处方组成。

结果：筛选出最佳制备颗粒剂的辅料为淀粉,最佳处方组成为7份淀粉与5份羟丙基甲基纤维素与3份羧甲基纤维素混合制粒。

所制颗粒成型性好，溶解性好，且不易吸湿，较为理想。

[关键词]阿司匹林颗粒剂；单因素考察、正交设计、综合评分法；辅料筛选1.颗粒剂的辅料的概述颗粒剂的处方组成中除主药外，常需加入各种作用的辅料，如降低吸湿性的辅料，具有粘性成分的主药则只要加入润湿剂，粘性差的主药应加入粘合剂使之成粒，为了能及时崩解应加入崩解剂等等。

随着新辅料的不断涌现，逐步代替冲剂中的蔗糖，制成外观成粒的低糖或无糖颗粒剂。

辅料的加入，应与主药混匀，具有良好的流动性，吸湿性低，易成型，有润滑性，有利于溶出和崩解，应不影响指标成分的检出（TLC），应不影响指标成分的含量测定，不与指标成分起相互作用，最终不影响疗效为原则。

常用的辅料：乳糖、淀粉、可压性淀粉、羧甲基淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、木糖醇及其他（无机钙、铝、镁盐或中药材粉末）。

根据提取物主药的性质，服用量，辅料可以是单一的，也可以是多种辅料的组合，在处方中起填充、稀释、润滑、润湿、粘合以及崩解等作用。

2.仪器与试药2.1.1 仪器电热恒温干燥箱、离心机、恒温水浴锅。

2.1.2 试药阿司匹林原料药以及制成的颗粒、淀粉、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇6000、95%乙醇。

2.1.3 颗粒剂的制备1．辅料原料药、辅料过80目筛，临用前于60℃烘1～2小时，以提高吸水率。

辅料的总用量一般不超过药量的5倍。

2．制粒法取干燥的原料药、辅料，置于适当容器搅拌充分混匀，加入适当的水，必要时加入适当的50%~70%乙醇，调整湿度制成软材，软材的硬度一般以手捏能成团，轻压则散。

阿司匹林片剂和颗粒剂处方设计

阿司匹林栓剂制备1.置换价（displacementvalue）1. 1 纯基质栓的制备分三个小组用三种方法制备，每小组制5粒。

一组：称取混合脂肪酸甘油酯10g置蒸发皿中，于50℃水浴加热熔化，备用。

栓模合页分开，用棉签均匀涂上一层润滑液，合拢，将上述熔化基质倾入栓模中，液面稍溢出模口平面1~2mm，采用冰浴冷凝，用裁纸刀削平，开启栓模，取出即得。

二组：栓模置干燥箱内预热至50℃后灌模，采用冰浴冷凝，其余操作同一组。

三组：栓模置干燥箱内预热至50℃后灌模，润滑剂采用灌入后倾出的方式涂着，其余操作同一组。

1.2 含药栓的制备分三个小组用三种方法制备，每小组制5粒。

一组：称取混合脂肪酸甘油酯6g置蒸发皿中，于50℃水浴加热熔化，加入过120目筛的阿司匹林细粉3g，混匀，备用。

栓模合页分开，用棉签均匀涂上一层润滑液，合拢，将上述熔化基质与药物混合液倾入栓模中，液面稍溢出模口平面1~2mm，采用冰浴冷凝，用裁纸刀削平，开启栓模，取出即得。

二组：栓模置干燥箱内预热至50℃后灌模，采用冰浴冷凝，其余操作同一组。

三组：栓模置干燥箱内预热至50℃后灌模，润滑剂采用灌入后倾出的方式涂着，其余操作同一组。

1. 3 置换价的计算选取完好纯基质栓10粒求出平均栓重记为G，选取完好含药栓10粒求出平均栓重记为M，含药量W=M·33.3%，代入公式DV =w/ [G - (M - w) ]即可求出置换价，结果见表1。

表1 阿司匹林栓剂置换价测定结果与基质用量2. 阿司匹林栓剂的制备2.1 处方阿司匹林6g，吐温-80 0.48g，混合脂肪酸甘油酯xg，共制20粒。

2.2 基质用量的计算根据DV,代入公式x =[G - ( y /DV ) ] ×n计算出基质用量，其中y=0.3，n=20，结果见表1。

2.3 制备分三个小组用三种方法制备，每小组制20粒。

一组：同含药栓制备一组；二组：同含药栓制备二组三组：同含药栓制备三组。

阿司匹林泡腾颗粒剂的处方筛选研究

阿司匹林泡腾颗粒剂的处方筛选研究
侯春久
【期刊名称】《求医问药（学术版）》
【年(卷),期】2012(010)012
【摘要】目的:制备阿司匹林泡腾颗粒并初步建立其质量控制方法.方法:采用正交设计的试验方法对酸碱组合系统、崩解剂、甜味剂的比例进行筛选,从而选择适宜的处方用量,制备阿司匹林泡腾颗粒；同时建立PH、发泡量、口味等质量控制标准以考察其稳定性.结果:成品为白色或类白色颗粒,发泡量、酸碱度、等符合相关要求,质量稳定.结论:该颗粒的处方设计合理,初步建立的质量控制方法准确.
【总页数】1页(P506)
【作者】侯春久
【作者单位】江西省中医药高等专科学校江西抚州344100
【正文语种】中文
【中图分类】R943
【相关文献】
1.复方碳酸钙泡腾颗粒剂处方筛选及吸湿性考察 [J], 金宏
2.头孢克肟颗粒剂处方筛选及质量评价 [J], 赵婷婷;李纯钢
3.均匀试验设计在复方碳酸钙泡腾颗粒剂处方筛选中的应用 [J], 张学农;陶亮;王新玲;刘发;王国荃
4.复方碳酸钙泡腾颗粒剂处方筛选及吸湿性考察 [J], 金宏
5.阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究 [J], 邱晓莉;杨永渝;王正凤
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阿司匹林泡腾片的制备

平均片重或标示片重重量差异限度
≤0.3g
>0.3g
7.5%
5.0%
（3）崩解时限
取1片置250ml烧杯（内有200ml温度为37℃的水）中，即有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，同法检6片，各片均应在
5分钟内崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复
试，均应符合规定。
（4）脆碎度
片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；
片重为0.65g者取十片。用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末
称重，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重童超过1%时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。如供试品的形状或大小使片剂在圆筒中形成不规则滚动时，可调节圆筒的底座使与桌面成约10º 的角，试验时片剂不再聚集，能顺利下落。对易吸水的制
（3）压片
将制得粒与滑石粉混合后进行压片，即得阿司匹林泡腾片。
检查
（1）外观性状：
片剂外观完整光洁，色泽均匀。
（2）重量差异：
取供试品20片，精密称定总重量，求平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重
比较，按表中的规定，超出重量差异限度的不得多
于2片，并不得有1片超出限1倍。
剂，操作时应注意防止吸湿（通常控制相对湿度小于40%)。
参考文献
[1]王淼,张颖,张永.正交设计优化阿司匹林维生素C泡腾片的工艺研究 [J] .海峡药学.2015,27(10) [2]国家药典委员会.中国药典[M].中国医药科技出版社.2015

阿司匹林丁香酚酯颗粒剂有关物质检测方法的建立与验证

畜牧兽医学报 2023,54(8):3500-3509A c t a V e t e r i n a r i a e t Z o o t e c h n i c a S i n i c ad o i :10.11843/j.i s s n .0366-6964.2023.08.034开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):阿司匹林丁香酚酯颗粒剂有关物质检测方法的建立与验证王志霞,白莉霞,秦哲,刘希望,杨亚军,李世宏,葛闻博,李剑勇*(中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/农业农村部兽用药物创制重点实验室/甘肃省新兽药工程重点实验室,兰州730050)摘要:旨在建立阿司匹林丁香酚酯(a s p i r i n e u ge n o l e s t e r ,A E E )颗粒剂有关物质的测定方法㊂采用超高效液相色谱(u l t r a p e rf o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t og r a ph y,U P L C )法,色谱柱为P h e n o m e n e x l u n a C 18(150mmˑ4.6mm ,5μm );流动相为0.5%磷酸溶液-乙腈,梯度洗脱;流速为1.0m L ㊃m i n -1;检测波长为279n m ;柱温为35ħ;进样量为10μL ㊂结果显示:在选定的色谱条件下,A E E 主峰与杂质峰分离良好;杂质A 在0.25~60.0μg㊃m L -1浓度范围与峰面积线性关系良好,R 2=0.9992(n =8);回收率为98.34%~100.15%(n =9,R S D =0.68%);不同条件下耐用性良好,R S D 值<3.33%㊂经方法学验证,该方法操作简单,专属性良好,适合于A E E 颗粒剂有关物质测定㊂关键词:阿司匹林丁香酚酯;超高效液相色谱;有关物质;方法学验证中图分类号:S 859.79 文献标志码:A 文章编号:0366-6964(2023)08-3500-10收稿日期:2022-11-23基金项目:中国农业科技创新工程(C A A S -25-L Z I H P S -02)作者简介:王志霞(1992-),女,甘肃平凉人,硕士,主要从事新兽药开发研究,E -m a i l :w z x 142893@163.c o m ;白莉霞(1993-),女,甘肃兰州人,实习研究员,硕士,主要从事新兽药开发研究,E -m a i l :b a i l x 552369@163.c o m ㊂王志霞和白莉霞为同等贡献作者*通信作者:李剑勇,主要从事兽医药理学研究,E -m a i l :l i j y1971@163.c o m E s t a b l i s h m e n t a n d V a l i d a t i o n o f t h e D e t e r m i n a t i o n M e t h o d f o r t h e R e l a t e dS u b s t a n c e s i n A s p i r i n E u ge n o l E s t e r G r a n u l e s WA N G Z h i x i a ,B A I L i x i a ,Q I N Z h e ,L I U X i w a n g ,Y A N G Y a ju n ,L I S h i h o n g ,G E W e n b o ,L I J i a n y o n g*(K e y L a b o r a t o r y o f N e w A n i m a l D r u g P r o j e c t o f G a n s u P r o v i n c e ,K e y L a b o r a t o r y o fV e t e r i n a r y P h a r m a c e u t i c a l D e v e l o p m e n t o f M i n i s t r y o f A g r i c u l t u r e a n d R u r a l A f fa i r s ,L a n z h o u I n s t i t u t e o f H u sb a n d r y a n d P h a r m ac e u t i c a l S c i e n c e s ,C h i n e s e A c ade m y o fA gr i c u l t u r a l S c i e n c e s ,L a n z h o u 730050,C h i n a )A b s t r a c t :T h i s s t u d y a i m s a t e s t a b l i s h i n g a me t h o df o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f r e l a t e d s u b s t a n c e s i n a s p i r i n e ug e n o l e s t e r (A E E )g r a n u l e s .U l t r a p e r f o r m a n c e l i q u i d ch r o m a t o g r a p h y (U P L C )w a s u s e d t o d e t e c t t h e r e l a t e d s u b s t a n c e s o f A E E g r a n u l e s ,w i t h t h e c o l u m n w a s P h e n o m e n e x l u n aC 18(150mmˑ4.6mm ,5μm ),m o b i l e p h a s e w a s 0.5%p h o s p h o r i c a c i d s qu e o u s s o l u t i o n a n d a c e t o n i t r i l e ,f l o w r a t e w a s 1.0m L ㊃m i n -1,w a v e l e n g t h w a s 279n m ,c o l u m n t e m pe r a t u r e w a s 35ħ,i n j e c t i o n v o l u m e w a s 10μL .U n d e r t h e s e l e c t e d c h r o m a t o g r a p h i c c o n d i t i o n s ,t h e s e pa r a -t i o n o f t h e m a i n p e a k o f A E E a n d t h e i m p u r i t y p e a k w a s w e l l .I m p u r i t y A ha d a g o o d l i n e a r r e l a -t i o n s h i p w i t h t h e p e a k a r e a i n t h e c o n c e n t r a t i o n r a n g e o f 0.25-60.0μg㊃m L -1,R 2=0.9992(n =8期王志霞等:阿司匹林丁香酚酯颗粒剂有关物质检测方法的建立与验证8).T h e m a t e r i a l r e c o v e r i e s r a n g e d f r o m98.34%t o100.15%(n=9,R S D=0.68%),a n d t h e r o b u s t n e s s o f t h e m e t h o d u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s w a s w e l l,t h e R S D v a l u e w a s l e s s t h a n 3.33%.T h e m e t h o d i s s i m p l e a n d s p e c i f i c,w h i c h s u i t a b l e f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f r e l a t e d s u b-s t a n c e s i n A E E g r a n u l e s a f t e r m e t h o d o l o g i c a l v e r i f i c a t i o n.K e y w o r d s:a s p i r i n e u g e n o l e s t e r;U P L C;r e l a t e d s u b s t a n c e s;m e t h o d v a l i d a t i o n*C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:L I J i a n y o n g,E-m a i l:l i j y1971@163.c o m阿司匹林丁香酚酯(a s p i r i n e u g e n o l e s t e r, A E E)由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研究人员利用药物结构拼合原理,通过阿司匹林的羧基与丁香酚的羟基结合而成的一种新型药用化合物[1-3]㊂作为一种嵌合的非甾体抗炎药物[4],在保持前体药物药理活性的基础上,克服了阿司匹林的消化道反应及丁香酚不稳定和刺激性等问题[5-7],这使得A E E药理活性增强,药物作用时间更加持久㊂A E E进入体内后迅速分解为水杨酸和丁香酚发挥药理活性[8-10],具有解热㊁镇痛㊁抗炎㊁降血脂和预防抗血栓等作用[11-12],无生殖毒性和致突变等作用[13-14]㊂畜禽养殖过程中,由于环境的复杂性,往往会出现多种因素引起的炎症反应,引起畜禽的发热和疼痛,导致机体采食量减少,生长性能下降[15]㊂饲料添加剂在提高生产性能与畜禽产品品质等方面具有显著的作用,其中防治性饲料添加剂则能够起预防和治疗动物疾病的作用[16]㊂A E E可降低炎性介质P G E2及5-羟色胺的生成来发挥抗炎作用,亦可抑制炎症中期炎性水肿以及慢性肉芽肿,具有很好的抗炎效果[17]㊂在此基础上研发了一种用于治疗畜禽炎症的A E E颗粒剂,前期试验对其工艺及质量标准进行了研究㊂任何影响兽药纯度的物质均称为杂质,兽药质量标准中的杂质系指由其生产工艺和原辅料带入的杂质,或在贮存过程中产生的杂质㊂按其来源,杂质可分为一般杂质和特殊杂质,其中特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程引入的杂质,多指有关物质[18]㊂A E E颗粒剂中的有关物质主要来源于原料药,通过分析,初步判定其为A E E结构中的乙酰氧基发生水解后的产物与乙酰水杨酰氯发生酯化反应形成的杂质㊂有关物质的研究在药品研发过程中占有重要作用,贯穿整个药品研究的始终,其是否能得到合理㊁有效的控制,直接关系到药品的质量可控性和安全性[19],所以规范地进行有关物质的研究,并将其控制在一个安全㊁合理的限度范围之内,将直接关系到药品的质量及安全性㊂为了更严格地控制颗粒剂的质量,本研究采用超高效液相色谱法建立了A E E颗粒剂有关物质测定方法,进而对A E E颗粒剂中的有关物质进行测定㊂1材料与方法1.1主要仪器S Q P型电子天平(北京赛多利斯天平有限公司);U P T-I I-40L优普超纯水制造系统(上海优普实业有限公司);A g i l e n t L C1290高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司);电热鼓风干燥箱(上海恒一科学仪器有限公司);全方位行星式球磨机(南京驰顺科技发展有限公司);K Q-600D E数控超声清洗机(昆山市超声仪器有限公司);WD-A药物稳定性检测仪(天津药典标准仪器有限公司)㊂1.2主要试剂A E E原料药(中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,含量100.1%,批号:69119004);A E E对照品(中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,含量99.6%,批号20190701);杂质A(中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所自制,含量99.5%,批号: 20190701);丁香酚对照品(中国食品药品检定研究院,含量99.95%,批号20032206);阿司匹林对照品(中国食品药品检定研究院,含量99.8%,批号100113-201405);水杨酸对照品(北京中科质检生物技术有限公司,含量99.5%,批号F1602021)㊂A E E颗粒剂三批(中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,规格0.57g㊃g-1,批号分别为20211210㊁20211214㊁20211220)㊂磷酸(色谱纯,S I GMA-A L O R I C H,批号S T B G5058V);甲醇㊁乙腈(色谱纯,赛默飞世尔科技有限公司)㊂1.3色谱条件色谱柱:P h e n o m e n e x l u n a C18(150m mˑ4.6m m,5μm);流动相:流动相A为0.5%磷酸,流动相B为色谱乙腈;洗脱梯度见表1;柱温:35ħ;检测波长:279n m;流速:1.0m L㊃m i n-1;进样量:10μL㊂1053畜牧兽医学报54卷表1A E E有关物质洗脱条件T a b l e1T h e e l u t i o n c o n d i t i o n s o f A E E r e l a t e d s u b s t a n c e s时间/m i nT i m e流动相A/%M o b i l e p h a s e A流动相B/%M o b i l e p h a s e B 06040 104060 304060 356040A.0.5%磷酸;B.乙腈A.0.5%p h o s p h o r i c a c i d;B.A c e t o n i t r i l e1.4溶液的制备1.4.1对照品溶液精密称取A E E对照品约25m g于25m L容量瓶中,用乙腈溶解并定容至刻度,制成浓度为1m g㊃m L-1的A E E对照品溶液㊂1.4.2供试品溶液取A E E颗粒剂5g,研磨均匀(过100目标准筛),精密称取过筛的A E E粉末约43.8m g(相当于A E E25m g),置25m L容量瓶中,加入10m L乙腈,水浴超声处理(40k H z) 20m i n后定容至刻度,制成浓度为1m g㊃m L-1的A E E供试品溶液㊂1.4.3阴性对照溶液精密称取A E E颗粒剂处方量辅料约43.8m g于25m L容量瓶中,加入10 m L乙腈,水浴超声处理(40k H z)20m i n后定容至刻度,作为阴性对照溶液㊂1.4.4杂质A对照品溶液精密称取杂质A 对照品约25m g于25m L容量瓶中,加乙腈溶解并定容至刻度,作为杂质A对照品溶液㊂1.4.51%的自身对照溶液精密量取 1.4.2 中A E E供试品溶液100μL于10m L容量瓶中,加乙腈稀释至刻度,作为1%的自身对照溶液㊂1.4.6系统适用性溶液精密称取A E E对照品10m g于25m L容量瓶中,加入5m L乙腈使其溶解,再精密量取浓度为500μg㊃m L-1的杂质A对照品溶液1m L至容量瓶中,用乙腈定容至刻度,配制成主成分与杂质A比例为200ʒ10的专属性溶液,作为系统适用性溶液㊂1.4.7混合标准品溶液分别精密称取阿司匹林对照品㊁水杨酸对照品㊁丁香酚对照品㊁A E E对照品和杂质A对照品各25m g,置于对应的25m L容量瓶中,加乙腈溶解并定容至刻度,制备成浓度为1m g㊃m L-1的对照品溶液;精密量取上述对照品溶液1m L于10m L容量瓶中,用乙腈定容至刻度,即得混合标准品溶液㊂1.5专属性试验分别取空白流动相和 1.4 中A E E对照品溶液㊁供试品溶液㊁阴性对照溶液㊁混标溶液及系统适用性溶液,按 1.3 中色谱条件进样检测,记录色谱图㊂1.6破坏性试验按照‘化学药物杂质研究技术指导原则“进行A E E颗粒剂的破坏性试验[20]㊂1.6.1酸破坏试验称取过筛的A E E颗粒剂粉末约43.8m g(相当于A E E25m g)于25m L容量瓶中,加入10m L乙腈,水浴超声处理(40k H z) 20m i n,加入1.0m o l㊃L-1的盐酸溶液1m L,摇匀,室温放置1.0h,再加入1.0m o l㊃L-1的氢氧化钠溶液1m L中和至p H显中性,加乙腈定容至刻度,制成酸破坏试液,按 1.3 中色谱条件进样检测㊂1.6.2碱破坏试验称取过筛的A E E颗粒剂粉末约43.8m g(相当于A E E25m g)于25m L容量瓶中,加入10m L乙腈,水浴超声处理(40k H z) 20m i n,加入0.01m o l㊃L-1的氢氧化钠溶液1.5m L,摇匀,室温放置0.5h,再加入0.01m o l㊃L-1的盐酸溶液1.5m L中和至p H显中性,加乙腈定容至刻度,制成碱破坏试液,按 1.3 项下色谱条件进样检测㊂1.6.3高温破坏试验称取过筛的A E E颗粒剂粉末500m g于无色具塞三角玻璃瓶中,置于药物稳定性试验箱中,60ħ放置5d㊂称取上述样品约43.8m g(相当于A E E25m g)于25m L容量瓶中,加入10m L乙腈,水浴超声处理(40k H z)20 m i n,用乙腈定容至刻度,制成高温破坏试液,按 1.3 中色谱条件进样检测㊂1.6.4强光破坏试验称取过筛的A E E颗粒剂粉末500m g于无色具塞三角玻璃瓶中,置于药物稳定性试验箱中,温度为25ħ,光照强度为4500 l xʃ500l x,放置10d㊂称取上述样品约43.8m g (相当于A E E25m g)于25m L容量瓶中,加入10m L乙腈,水浴超声处理(40k H z)20m i n,用乙腈稀释至刻度,制成强光破坏试液,按 1.3 中色谱条件进样检测㊂1.6.5氧化破坏试验称取过筛的A E E颗粒剂粉末约43.8m g(相当于A E E25m g)于25m L 容量瓶中,加入10m L乙腈,水浴超声处理(40k H z)20m i n,再加入30%的双氧水2m L,混匀,50ħ水浴加热6h,用乙腈稀释至刻度,制成氧化破坏试液,按 1.3 中色谱条件进样检测㊂20538期王志霞等:阿司匹林丁香酚酯颗粒剂有关物质检测方法的建立与验证1.6.6未破坏溶液称取过筛的A E E颗粒剂粉末约43.8m g(相当于A E E25m g)于25m L容量瓶中,加入10m L乙腈,水浴超声处理(40k H z)20m i n,用乙腈稀释至刻度,制成未破坏试液,按 1.3 中色谱条件进样检测㊂物料守恒计算方法见表2㊂表2A E E颗粒剂物料守恒计算方法T a b l e2C a l c u l a t i o n m e t h o d o f c o n s e r v a t i o n a b o u t A E E g r a n u l a r m a t e r i a l s样品S a m p l e浓度C o n c e n t r a t i o n总峰面积P e a k a r e a o ft o t a l主峰面积P e a k a r e a o fp r i n c i p a l总杂质峰面积P e a k a r e a o ft o t a l i m p u r i t y杂质峰面积P e a k a r e a o fi m p u r i t y主峰与杂质峰面积和P e a k a r e a o f p r i n c i p a la n d i m p u r i t y物料守恒C o n s e r v a t i o n o fm a t e r i a l s未破坏U n b r o k e n C0A00A01A02100破坏D e s t r u c t i o n C1A10A11A12A13=A12-A02*C1/C0A14=A11+A13(A14/C1)/(A01/C0)*100%1.7线性关系分别取不同体积的杂质A对照品储备液于10m L容量瓶中,用乙腈稀释成浓度为0.25㊁5㊁10㊁20㊁30㊁40㊁50㊁60μg㊃m L-1的杂质A对照品溶液㊂精密量取上述溶液各10μL,按 1.3 中色谱条件进样,记录色谱图,以峰面积为纵坐标,以质量浓度为横坐标,按最小二乘法进行线性回归,得到杂质A 的标准曲线㊂1.8检测限与定量限取 1.4 中杂质A对照品储备液,用乙腈稀释成浓度为1㊁0.5㊁0.25和0.125μg㊃m L-1的溶液,按 1.3 中色谱条件进样,记录色谱峰㊂以信噪比S/ N为3时对应的浓度为检测限(L O D),以信噪比S/ N为10时对应的浓度为定量限(L O Q)㊂1.9重复性试验按照 1.4.2 中方法,制备6份供试品溶液,按照 1.3 中色谱条件进样,计算杂质A的含量及R S D值㊂1.10稳定性试验取 1.4.1 和 1.4.2 中A E E对照品溶液和供试品溶液,室温放置2㊁4㊁6㊁8㊁10㊁12h后按 1.3 项下色谱条件进样检测,计算杂质A峰面积及保留时间的R S D值㊂1.11回收率试验精密称取A E E原料药适量于10m L容量瓶中,共9份,按处方量加入空白辅料,分别加入一定量的杂质A对照品,按有关物质限度的80%㊁100%㊁120%配制样品,每个浓度各3份,加入适量乙腈超声溶解20m i n后,用乙腈定容至刻度,作为低㊁中㊁高3个浓度水平的供试品溶液,按 1.3 中色谱条件进样测定,计算样品中杂质A的回收率及R S D值㊂1.12耐用性试验按照‘中国兽药典“中‘兽药质量标准分析方法验证指导原则“[18]中耐用性试验指导原则进行,考察不同流速㊁不同柱温㊁不同流动相比例以及不同色谱柱下仪器色谱行为的变化,计算杂质A的含量和各条件下所得数据的R S D值㊂1.13有关物质含量测定取A E E颗粒剂样品3份,按照 1.4 中方法制备A E E供试品溶液和1%的自身对照品溶液,按 1.3 中色谱条件进样检测,采用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质A的含量㊂2结果2.1专属性试验由图1可知,A E E保留时间为12.9~ 13.0m i n,杂质A保留时间为17.5~17.6m i n,杂质A与A E E之间以及各分解产物之间分离度良好,空白辅料不干扰杂质A的测定,该色谱条件可满足有关物质测定要求,表明本方法专属性良好㊂2.2破坏性试验由图2可知,A E E颗粒剂在高温㊁强光照射条件下基本没有降解,含量稳定㊂酸破坏条件下, A E E含量降低了5%,A E E发生轻度酸水解反应,生成A E E乙酰氨基水解后的产物㊂碱破坏条件下,A E E迅速水解,含量降低了12.08%,生成丁香酚和A E E乙酰氨基水解后的产物㊂氧化破坏条件下,A E E含量降低了6.77%,生成阿司匹林㊁水杨酸与丁香酚等㊂3053畜牧兽医学报54卷A.溶剂;B .空白辅料;C .混标溶液;D.系统适应性溶液;E .供试品溶液;1.阿司匹林;2.水杨酸;3.丁香酚;4.A E E ;5.杂质AA.S o l v e n t ;B .B l a n k e x c i p i e n t s ;C .M i x e d s t a n d a r d s o l u t i o n ;D.S y s t e m a d a p t a b i l i t y s o l u t i o n ;E .T e s t s o l u t i o n ;1.A s pi -r i n ;2.S a l i c y l i c a c i d ;3.E u g e n o l ;4.A E E ;5.I m p u r i t y A 图1 A E E 颗粒剂有关物质专属性试验色谱图F i g .1 R e l a t e d s u b s t a n c e s p e c i f i c i t y t e s t c h r o m a t o gr a m o f A E E g r a n u l e s 在各种破坏条件下,A E E 主峰与分解产物以及杂质峰均能良好分离,分离度均>1.5,不同破坏条件下物料守恒结果见表3,各种破坏条件下A E E 颗粒剂破坏后物料守恒均>95%,回收率较高㊂表明产生的分解产物与杂质A 在选定的色谱条件下与主峰达到良好的分离,空白无干扰,说明该方法专属性良好㊂2.3 线性关系杂质A 在0.25~60.0μg㊃m L -1的浓度范围内与峰面积线性关系良好,线性回归方程为y =3.1053x -0.7522,R 2=0.9992(n =8),标准曲线如图3所示㊂2.4 检测限与定量限试验结果表明,当S /N 为3时,杂质A 的检测限为0.25μg㊃m L -1;当S /N 为10时,杂质A 的定量限为0.5μg㊃m L -1㊂2.5 重复性试验重复性试验结果见表4,测得6份A E E 颗粒剂中,杂质A 的含量为0.18%ʃ0.36%(n =6,R S D =2.02%),表明方法重复性良好㊂2.6 稳定性试验在不同时间点对A E E 供试品溶液和对照品溶液取样分析,杂质A 保留时间与峰面积R S D 值均小于2.0%,且无其他杂质产生,表明供试品溶液在12h 内稳定性良好㊂2.7 回收率试验试验结果表明,不同浓度下杂质A 的回收率为98.34%~100.15%,R S D 为0.68%,满足回收率限度85%~110%的要求,说明该方法回收率好,准确度高,结果见表5㊂2.8 耐用性试验耐用性试验结果见表6,不同条件下,主峰与杂40538期王志霞等:阿司匹林丁香酚酯颗粒剂有关物质检测方法的建立与验证质峰分离良好,杂质A含量的R S D值小于3.33%,说明流动相比例㊁柱温㊁流速及色谱柱发生微小变化时对有关物质含量测定无显著性影响,表明A E E颗粒剂有关物质测定方法耐用性良好㊂A.未破坏溶液;B.酸破坏溶液;C.碱破坏溶液;D.高温破坏溶液;E.强光破坏溶液;F.氧化破坏溶液A.N o d e s t r u c t i o n s o l u t i o n;B.A c i d d e s t r u c t i o n s o l u t i o n;C.A l k a l i d e s t r u c t i o n s o l u t i o n;D.H i g h t e m p e r a t u r e d e s t r u c t i o n s o l u t i o n;E.S t r o n g l i g h t d e s t r u c t i o n s o l u t i o n;F.O x i d a t i o n d e s t r u c t i o n s o l u t i o n图2破坏性试验色谱图F i g.2C h r o m a t o g r a m o f d e s t r u c t i v e t e s t表3不同破坏条件下物料平衡结果T a b l e3M a t e r i a l b a l a n c e r e s u l t s u n d e r d i f f e r e n t f a i l u r e c o n d i t i o n s破坏条件D a m a g e c o n d i t i o n s含量/%C o n t e n t不同产物保留时间/m A UR T D i f f e r e n t p r o d u c t s不同产物峰面积/m A UP e a k a r e a o f d i f f e r e n tp r o d u c t s总峰面积/m A UT o t a l i m p u r i t yp e a k a r e a物料守恒/%M a t e r i a lb a l a nc e 未破坏N o t b r o k e n99.8018.4115.018066.03100.00酸破坏A c id de s t r u c t i o n95.3917.6929.727725.3198.3118.7014.14碱破坏89.736.0849.387790.3495.42A l k a l i d e s t r u c t i o n17.48503.3318.4812.47强光破坏G l a r e d a m a g e100.4018.4114.928099.30100.45高温破坏H i g h t e m p e r a t u r e d e s t r u c t i o n98.3318.4114.417932.1799.04氧化破坏91.942.538.397864.5299.09 O x i d a t i v e d e s t r u c t i o n6.2728.479.1123.8317.98374.645053畜牧兽医学报54卷图3 杂质A 测定标准曲线F i g .3 C a l i b r a t i o n c u r v e o f t h e i m p u r i t y A表4 重复性试验结果T a b l e 4 R e p e a t a b i l i t yt e s t r e s u l t s 序号N u m b e r 杂质A 含量/%I m p u r i t y Ac o n t e n t杂质A 保留时间/m i nR T I m p u r i t y AR S D c o n t e n t/%R S D R T /%10.1718.542.020.0520.1718.5330.1718.5540.1718.5350.1718.5260.1718.52表5 回收率试验结果T a b l e 5 R e c o v e r yt e s t r e s u l t s 水平/%L e v e l加入量/m gA d d i n g am o u n t 测得量/m gM e a s u r e d a m o u n t回收率/%R e c o v e r y ra t e R S D /%8020.5620.5599.950.1320.5399.8320.5099.6910025.7525.79100.150.2825.76100.0525.6599.6212029.5729.1598.580.3229.2498.8929.0898.34表6 耐用性试验结果T a b l e 6 D u r a b i l i t yt e s t r e s u l t s 变化项C h a n ge i t e m 条件C o n d i t i o n保留时间/m i n R t对称因子S y mm e t r yf a c t o r杂质A 含量/%I m p u r i t y Ac o n t e n tR S D /%不同流速/(m L ㊃m i n -1)0.814.191.080.172.03D i f f e r e n t f l o w r a t e s1.013.541.010.181.213.671.080.17不同柱温/ħ3313.701.080.171.48D i f f e r e n t c o l u m n t e m pe r a t u r e s 3513.541.010.183713.721.070.17不同洗脱条件55ʒ4512.471.010.193.33D i f f e r e n t e l u t i o n c o n d i t i o n s60ʒ4013.541.010.1865ʒ3515.211.130.17不同色谱柱H y pe r s i l B D S C 18(150mmˑ4.6mm ,5μm )12.371.180.192.56D i f f e r e n t c o l u m n sP h e n o m e n e x l u n a C 18(150mmˑ4.6mm ,5μm )13.541.010.18E c l i p s e X D B C 18(150mmˑ4.6mm ,3.5μm )14.960.930.1960538期王志霞等:阿司匹林丁香酚酯颗粒剂有关物质检测方法的建立与验证2.9样品测定采用上述超高效液相色谱方法对3批样品的有关物质进行测定,杂质A的含量均为0.18%,低于0.5%,总杂质含量小于1.0%㊂3讨论3.1有关物质方法学建立本研究利用紫外分光光度计对A E E及杂质A 进行全波长扫描,二者在279n m处均有最大吸收峰,这与本团队关于A E E咀嚼片有关物质测定中采用的检测波长相一致,A E E咀嚼片中利用水ʒ乙腈ʒ冰乙酸ʒ四氢呋喃(70ʒ20ʒ5ʒ5)与乙腈做流动相,测定咀嚼片中A E E的有关物质[21],该流动相配比复杂,在此基础上对A E E有关物质检测方法进行改进,最后选择0.5%磷酸溶液与乙腈作为流动相,采用梯度洗脱的方式进行测定,该方法操作简单,能很好分离A E E㊁杂质A及各种分解产物,不同吸收峰分离度均大于1.5,峰形及对称因子均可满足要求㊂3.2有关物质来源分析通常药物制剂在制备过程中产生的杂质情况比较复杂,通过强酸㊁强碱㊁高温㊁氧化及光照等破坏试验考察药物在不同极端环境中产生的降解产物并进行分析,该环境下产生的降解产物与样品长期放置的降解情况相似,考察此情况下的杂质更具有实际意义[22]㊂在强制降解反应中,破坏试验的程度暂无统一要求,一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜,一般5%~20%的降解较为合适[23], A E E颗粒剂的破坏试验中,破坏后主成分的含量均大于88%,符合有关物质专属性试验检测要求㊂A E E颗粒剂较为稳定,对高温和光照环境均不敏感,其有关物质的产生主要与A E E的氧化㊁酸及碱破坏有关,这与本团队前期的研究结果相一致[21],说明其主要杂质来源是药物的氧化㊁酸及碱破坏,因此在制剂生产中需要注意环境条件从而避免杂质超标或新杂质的产生㊂在A E E原料药中也检测到该杂质,系原料药合成过程中产生的工艺杂质,经色谱分析发现杂质A在原料药和颗粒剂中保留时间一致,说明该杂质来源于原料药,因此在原料药生产以及制剂工艺中需要将杂质A的含量进行重点控制㊂3.3有关物质限度确定经检测3批样品中杂质A的含量均为0.18%,未知杂质的总量为0.12%㊁0.11%㊁0.11%㊂本团队前期建立了U P L C检测A E E有关物质的方法,李剑勇等[2]制定了A E E原料药有关物质检查限度,杂质H19003(阿司匹林)和杂质H19004(丁香酚)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2%,杂质A峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2%,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.0%,供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰忽略不计㊂参考2012版‘兽药研究技术指导原则汇编“中兽用化学药物杂质研究技术指导原则 [24],将颗粒剂的杂质限度定为单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积的0.5%,各杂质峰面积之和不得大于对照品主峰面积的1.0%,供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计㊂4结论本研究建立了U P L C法测定A E E颗粒剂中的有关物质,从前期制备的3批A E E颗粒剂小试放大样品的测定结果和方法学验证结果可知,本方法专属性强,灵敏度高,适用性好,用时短,可用于A E E 颗粒剂有关物质的质量控制,同时可为颗粒剂中试生产的杂质控制提供技术依据㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1]黄美州.阿司匹林丁香酚酯抗血管内皮细胞氧化损伤的分子机制[D].兰州:中国农业科学院,2019.HU A N G M Z.M o l e c u l a r m e c h a n i s m o f a s p i r i ne u g e n o l e s t e r a g a i n s t v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l lo x i d a t i v e i n j u r y[D].L a n z h o u:C h i n e s e A c a d e m y o fA g r i c u l t u r a l S c i e n c e s,2019.(i n C h i n e s e)[2]李剑勇,张继瑜,周绪正,等.丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂和制备方法:中国,101270052B[P].2010-06-09.L I J Y,Z HA N G J Y,Z HO U X Z,e t a l.M e d i c i n a lc o m p o u nd o fe u g e n o l a s p i r i n e s t e r a 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阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究

工艺条件的优化与改进
01
02
03
温度控制
在制备过程中，控制好制粒、干燥、整粒等环节的温度，以保证药品的质量。
时间控制
合理安排各环节的操作时间，避免因操作时间过长导致药物性质的改变。
辅料配比
通过实验研究，筛选出最佳的辅料配比，以提高药物的释放效果。
生产设备的选择与操作规范
选择合适的生产设备
癌症预防
阿司匹林具有抗肿瘤作用，阿司匹林缓释片可用于降低癌症风险，特别是结直肠癌、乳腺癌和肺癌等。
市场需求与预测
要点一
全球市场需求
随着全球人口老龄化的加剧，心血管疾病等慢性病发病率逐年上升，阿司匹林缓释片市场需求持续增长。
要点二
中国市场需求
中国心血管疾病发病率较高，且逐渐年轻化，阿司匹林缓释片在中国市场的需求空间广阔。
未来发展方向与挑战
新药研发
随着医药技术的不断发展，阿司匹林缓释片将不断进行新药研发和改进，提高疗效和降低副作用。
市场竞争
随着阿司匹林缓释片市场的不断扩大，市场竞争也将加剧，企业需要加强技术创新和品牌建设。
06
参考文献
参考文献
参考文献1
阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究进展
参考文献2
阿司匹林的药理学和临床应用
根据药品的性质和生产规模，选择合适的制粒机、干燥器、整粒机等设备。
VS
设备操作规范
制定设备的清洁、消毒、操作、维护等规范，确保生产过程中的无菌操作。
04
阿司匹林缓释片的性能评价
外观与粒度评价
外观评价
观察缓释片的外观是否平整、色泽均匀，无气泡、龟裂、斑点等缺陷。
粒度评价

水溶性番茄膳食纤维颗粒剂的处方筛选

水溶性番茄膳食纤维颗粒剂的处方筛选
刘绍鹏;陈文;慕春海
【期刊名称】《现代中药研究与实践》
【年(卷),期】2008(022)005
【摘要】目的筛选水溶性番茄膳食纤维(SDC)颗粒剂的处方.方法以成型率、吸湿率为指标筛选SDC颗粒剂的辅料.结果辅料以麦芽糊精:乳糖:木糖醇(矫味
剂)=4:1:3混合,SDC:混合辅料=1:3较合适.结论经筛选后处方制备的颗粒成型率较高、吸湿率较低,口感较好.
【总页数】3页(P51-53)
【作者】刘绍鹏;陈文;慕春海
【作者单位】新疆特种植物药资源省部共建教育部重点实验室,新疆,石河
子,832002;新疆特种植物药资源省部共建教育部重点实验室,新疆,石河子,832002;新疆特种植物药资源省部共建教育部重点实验室,新疆,石河子,832002
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.4
【相关文献】
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4.番茄水溶性膳食纤维对糖尿病小鼠降血糖作用的研究 [J], 刘绍鹏;张梅;慕春海;
陈文
5.阿司匹林泡腾颗粒剂的处方筛选研究 [J], 侯春久
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HCLP法测定中药泡腾栓组分含量的研究

HCLP法测定中药泡腾栓组分含量的研究赵树臣;潘秋亮;刘克祥;侯振中【摘要】在前期采用正交法筛选出具有清热解毒抑菌、去腐生肌的中药组方泡腾栓的基础上,采用HCLP法测定该中药泡腾栓中主要成分绿原酸和黄芩苷的含量,以此评价其质量,更高效地治疗奶牛子宫内膜炎.结果显示,绿原酸在波长349 nm下和黄芩苷在270 nm下,标准品分别在5.144 min和6.823 min出现明显的色谱峰,而阴性对照无峰出现.绿原酸和黄芩苷的标准曲线分别为A=10068C-2351.1,R=0.9995;A=20919C-132936,R=0.9999;精密度和重现性均良好;加样回收率分别为99.46±0.93和99.23±0.64;每粒栓剂中绿原酸和黄芩苷含量分别为2.91±0.031 mg和13.48±0.113 mg.表明建立起来的HPLC条件可以对该中药泡腾栓组分进行含量分析,并可评价其质量,为治疗奶牛子宫内膜炎中药栓剂的研发和生产提供质量检测保证.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2017(053)008【总页数】3页(P94-96)【关键词】HCLP;中药泡腾栓;奶牛;子宫内膜炎【作者】赵树臣;潘秋亮;刘克祥;侯振中【作者单位】东北农业大学动物医学学院,黑龙江哈尔滨150030;东北农业大学动物医学学院,黑龙江哈尔滨150030;东北农业大学动物医学学院,黑龙江哈尔滨150030;东北农业大学动物医学学院,黑龙江哈尔滨150030【正文语种】中文【中图分类】R283子宫内膜炎是造成奶牛不孕症的主要原因之一。

中药具有副作用小、残留少和不易产生耐药性等优点,治疗奶牛子宫内膜炎多以活血化瘀、清热解毒、抑菌消炎为原则[1]。

将筛选出的中药组方制备成泡腾栓剂，通过子宫给药，通过泡腾剂作用下产生大量的泡沫，将中药成分带入到子宫黏膜皱褶，从而更大程度发挥药物的作用，以达到更好的治疗效果[2]。

阿司匹林综述(1)

药学综合性、设计性试验（药物分析部分）阿司匹林AspirinC9H8O4180.16摘要阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年。

用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板的聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。

《中国药典》收载的品种有阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林肠溶胶囊、阿司匹林泡腾片和阿司匹林栓，以及国家食品药品地标收载的小剂量的阿司匹林肠溶片，这些药品成分相同，作用类似，市场应用广范。

随着科学技术的进步，各种仪器设备、新方法的应用，形成了阿司匹林鉴别和含量测定方法的各异性。

其理化性质如下：（1）本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓慢水解。

（2）本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。

（3）结构中具有羧基具有酸性。

（4）结构中有酯键，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。

（5）苯环具有紫外吸收。

关键词阿司匹林鉴别含量测定正文试剂：三氯化铁试液、碳酸氢钠溶液、稀硫酸试液、中性乙醇、酚酞指示液、氢氧化钠试液、盐酸试液仪器：紫外分光光度仪、高效液相色谱仪、恒温恒湿箱、恒温水浴箱、薄层色谱扫描仪、荧光分光光度计、紫外褶合光谱仪、气相色谱仪、烧杯、量筒、移液管、胶头滴管、滴定管、玻璃棒、研钵、电子天平一、原料药的分析鉴别：1.方法一：物理方法（1）外观及熔点：纯乙酰水杨酸为白色针状或片状晶体，m.p135~136℃，但由于它受热易分解，因此熔点难测准。

（2）各种谱图:例如红外光谱2.方法二：化学方法（1）三氯化铁反应：水杨酸及其盐在中性或弱酸条件下，与三氯化铁试液反应分子中的酯键受热水解，生成紫色铁配合物，显紫堇色。

这是部分本品水解成水杨酸，三价铁离子与水杨酸的酚羟基结合所致。

（2）水解反应阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，得水杨酸钠，醋酸钠加过量稀硫酸后，水杨酸白色沉淀析出产生醋酸的臭气(3)薄层色谱法：将阿司匹林供试品与标准品同时点样，比较斑点大小，位置。

阿司匹林泡腾片中有关物质及其含量测定方法研究

阿司匹林泡腾片中有关物质及其含量测定方法研究
王文星
【期刊名称】《湖北民族学院学报（医学版）》
【年(卷),期】2011(028)002
【摘要】目的研究阿司匹林泡腾片中辅料对有关物质检测及其含量测量方法的影响.方法参考中国药典2010年版二部收录的阿司匹林泡腾片高效液相色谱法,通过空白辅料的干扰实验、线性关系、精密度、溶液稳定性、重现性、回收率等方法对阿司匹林泡腾片的药品质量标准分析方法进行验证.结果空白辅料对阿司匹林泡腾片的有关物质和含量测定无影响,线性关系、精密度、溶液稳定性、重现性、回收率都符合规定.结论中国药典2010年版的检验方法可行,辅料对有关物质检查方法及含量测定方法没有影响.
【总页数】4页(P22-25)
【作者】王文星
【作者单位】山西千汇药业有限公司,山西,太原,030032
【正文语种】中文
【中图分类】R927.2
【相关文献】
1.盐酸西替利嗪片的有关物质和含量测定方法研究 [J], 万庆;邹俊;夏涛;郭方方;王剑
2.HPLC法检查胞磷胆碱钠氯化钠注射液中有关物质及含量测定方法研究 [J], 郑
朝华;陈玉英;杜迎翔
3.维A酸软膏中维A酸的含量测定及有关物质的检查 [J], 蔡乐;姚兰;白林
4.醋酸环丙孕酮有关物质和含量测定方法研究 [J], 安彦;王卫
5.丹参酮Ⅱ_A磺酸钠有关物质和含量测定方法研究 [J], 李军;张英;张永东
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中药颗粒剂处方组成的探讨

中药颗粒剂处方组成的探讨
陆彬
【期刊名称】《华西药学杂志》
【年(卷),期】1995(10)4
【摘要】中药颗粒剂近年来发展很快，为了科学地指导处方组成的设计，在分析讨论了中药颗粒剂有关制剂学参数的意义与测定，成粒工艺的设备与条件的基础上确定最佳处方组成。

【总页数】5页(P229-233)
【关键词】中药;颗粒剂;处方组成;制剂学
【作者】陆彬
【作者单位】华西医科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R283.627;R289.1
【相关文献】
1.中药配方颗粒剂处方调配存在的问题与对策探讨 [J], 高来顺;
2.清热解毒颗粒剂提取工艺及制剂处方组成的研究 [J], 孙殿甲;滕亮;邢建国
3.探究中药颗粒剂不合理用药处方分析及干预方式 [J], 梁锦华
4.中药配方颗粒剂处方人工与自动化调剂时间对比分析 [J], 金叶
5.中药配方颗粒剂处方调配存在的问题与措施分析 [J], 王杰;彭丽艳
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阿司匹林阿司匹林片阿司匹林泡腾片的含量测定优选PPT

阿司匹林含量测定：直接用氢氧化钠滴定液滴定，用酚酞做指示液
阿司匹林泡腾片：基质不易分离，因此选择分离能力较强的高效液相色谱法进行含量测定。
阿司匹林片含量测定：用硫酸返滴定氢氧化钠滴定液，用酚酞做指示液
高效液相色谱法
COOH
pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定
羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差
COOH OH
O
[O]
HO
COOH
O
O
HO
HO
O COOH
COOH
O COOH
淡黄、红棕、深棕色
O COOH
O N a
CO 2 加压，
O N a CO O N a H + 。
O
CO)
2
3
(CH
溶液澄清度水杨酸易碳化物炽灼残渣重金属
O
O C CH3 COOH
H
2 SO
4 ,70~75
C
O H CO O H -C O 2 OH
副产物
2.水杨酸
COOH OCOCH3
COOH OH
HO
[O]
C O O N a H 2 O
O C O C H 3
乙醇作用：溶解阿司匹林；防止阿司匹林在水溶液中滴定过程易水解
中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差
➢ pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 ➢ pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法
2.返滴定法
C O O H O C O C H 3 2N aO H
4
流动相：乙腈-甲醇-0.
Na CO 羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加