Pd-PAN催化制备拉帕替尼中间体的研究
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拉帕替尼的合成步骤较多，其关键中间体由 于反应条件的制约，转化率受到影响，如合成过程
Baidu Nhomakorabea
中 Ｓｕｚｕｋｉ 偶联反应，由于钯碳催化剂的催化效率 较低，反应物转化率较低，纯化过程复杂，工艺成 本较高，使得拉帕替尼的应用受到限制［２］。基于 药物生产中催化剂须符合催化效率高、低残留、易 回收等要求，本文制备以高分子材料为载体负载 中Ｐｄ间Ｃｌ２体，进Ｎ行（３Ｓｕ氯ｚｕｋ４ｉ（偶３联氟反苄应氧，基制）备苯拉基帕）替６尼（（重５甲要
１ 实验部分
段共聚物［３］，图 １ 所示。固定酰氯封端 ＰＰＴＡ 用 量，通过元素分析确定生成 Ａ（ ） （ ＰＡＮ Ｂ ＣｌＣＯＰＰ ＴＡＣＯＣｌ）Ａ（ＰＡＮ）共聚物中 Ｃ ／ 、Ｎ Ｃｌ ／ Ｎ 确定聚苯 胺与 ＰＰＴＡ 重量比（［Ａ］／ ［Ｂ］表示），反推出聚苯 胺的聚合分子量。
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ＰｄＰＡＮ
， ， ， ＹＡＮＧ Ｐｅｉ ＬＩＵ Ｂｉｌｉｎ ＸＵＥ Ｌｉｊｕｎ ＹＡＮＧ Ｙａｎｇ
（ ， ， ， ） Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０１１２０ Ｃｈｉｎａ
杨 沛，刘碧林，薛莉君，杨 洋
（重庆化工职业学院制药工程学院，重庆 ） ４０１１２０
摘要：本文以 Ｎ（３氯４（（３氟苯基）甲氧基）苯基）６碘喹唑啉４胺为起始原料，经自制聚苯胺负载钯催化 剂（ＰｄＰＡＮ）催化 Ｓｕｚｕｋｉ 偶联反应制备 Ｎ（３氯４（３氟苄氧基）苯基）６（（５甲酰基）呋喃２基）４喹唑啉 胺。对 ＰｄＰＡＮ 的结构和理化性能进行表征。通过正交实验确定最佳反应条件：８０℃ 下，催化剂与底物质量 比为 １ ∶ ４０，乙醇溶剂体系进行 Ｓｕｚｕｋｉ 偶联反应。ＰｄＰＡＮ 回收使用 ５ 次，产物的转化率保持在 ８５％ 以上。以 此中间体合成拉帕替尼，通过熔点测定、ＨＰＬＣ、质谱、１ＨＮＭＲ 对终产物进行了结构确证。本工艺操作简单， 产品质量稳定，适于工业扩大生产。 关键词：拉帕替尼；中间体；聚苯胺负载钯 中图分类号：Ｏ６２１ ３ 文献标志码：Ａ
； 收稿日期：２０１９０１１２ 修回日期：２０１９０４２８ 联系人简介：杨沛，（１９８５），女，讲师，主要从事药物合成、分析及检测。Ｅｍａｉｌ：２７８４４８６３６＠ ｑｑ． ｃｏｍ
第８期
杨 沛，等：ＰｄＰＡＮ 催化制备拉帕替尼中间体的研究
１４７５
酰基）呋喃２基）４喹唑啉胺，并以此为中间原料 进行拉帕替尼的合成。期待以高分子材料做为载 体负载催化组分，将其应用于药物中间体的制备 修饰中，从而提高中间体转化率，降低生产成本。
： （ （（ ） ） ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎ ３ｃｈｌｏｒｏ４ ３ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ６ｉｏｄｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ４ａｍｉｎｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ （ （ ） ） （（ ） ） Ｎ ３ｃｈｌｏｒｏ４ ３ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ６ ５ｆｏｒｍｙｌ ｆｕｒａＮ２ｙｌ ４ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ａｍｉｎｅ ｂｙ Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃａｔａｌｙｚｅｄ （ ） ｂｙ ｓｅｌｆｍａｄｅ ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｃａｔａｌｙｓｔ ＰｄＰＡＮ Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＰｄＰＡＮ ： ｗｅｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ． Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｕｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｔｈｅ ｍａｓｓ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｃａｔａｌｙｓｔ ｔｏ ｓｕｂ ， ｓｔｒａｔｅ ｗａｓ １ ∶ ４０ ａｔ ８０ Ｃ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ｉｎ ｅｔｈａｎｏｌ ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ． ＰｄＰＡＮ ｗａｓ ｒｅｃｙｃｌｅｄ ｆｉｖｅ ， ｔｉｍｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｒｅｍａｉｎｅｄ ａｂｏｖｅ ８５％ Ｒａｐａｔｉｎｉｂ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｉｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ． Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ， ， ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗａｓ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｂｙ ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ， １ ＨＮＭＲ． Ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ ｓｉｍｐｌｅ ｉｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｂｌｅ ｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ．
第２０３１１９卷年第８ ８月期
化 学 研 究 与 应 用 化 学 研 究 与 应 用
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
， Ｖｏｌ． ３１
第， 卷 Ａｕｇ．
２Ｎ０３１ｏ１９． ８
文章编号： （ ） １００４１６５６ ２０１９ ０８１４７４０８
ＰｄＰＡＮ 催化制备拉帕替尼中间体的研究
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｐａｌｌａｄｉｕｍ
拉帕替尼（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ），是 ＧＳＫ 公司研制的一 种新型喹啉类小分子双重可逆靶向蛋白质酪氨酸 激酶（ＰＴＫｓ）抑制剂，相关研究表明，同时服用卡培 他滨和拉帕替尼两种药物可抑制肿瘤生长有效期 达到 ８ ４ 个月［１］。
Baidu Nhomakorabea
中 Ｓｕｚｕｋｉ 偶联反应，由于钯碳催化剂的催化效率 较低，反应物转化率较低，纯化过程复杂，工艺成 本较高，使得拉帕替尼的应用受到限制［２］。基于 药物生产中催化剂须符合催化效率高、低残留、易 回收等要求，本文制备以高分子材料为载体负载 中Ｐｄ间Ｃｌ２体，进Ｎ行（３Ｓｕ氯ｚｕｋ４ｉ（偶３联氟反苄应氧，基制）备苯拉基帕）替６尼（（重５甲要
１ 实验部分
段共聚物［３］，图 １ 所示。固定酰氯封端 ＰＰＴＡ 用 量，通过元素分析确定生成 Ａ（ ） （ ＰＡＮ Ｂ ＣｌＣＯＰＰ ＴＡＣＯＣｌ）Ａ（ＰＡＮ）共聚物中 Ｃ ／ 、Ｎ Ｃｌ ／ Ｎ 确定聚苯 胺与 ＰＰＴＡ 重量比（［Ａ］／ ［Ｂ］表示），反推出聚苯 胺的聚合分子量。
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ＰｄＰＡＮ
， ， ， ＹＡＮＧ Ｐｅｉ ＬＩＵ Ｂｉｌｉｎ ＸＵＥ Ｌｉｊｕｎ ＹＡＮＧ Ｙａｎｇ
（ ， ， ， ） Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０１１２０ Ｃｈｉｎａ
杨 沛，刘碧林，薛莉君，杨 洋
（重庆化工职业学院制药工程学院，重庆 ） ４０１１２０
摘要：本文以 Ｎ（３氯４（（３氟苯基）甲氧基）苯基）６碘喹唑啉４胺为起始原料，经自制聚苯胺负载钯催化 剂（ＰｄＰＡＮ）催化 Ｓｕｚｕｋｉ 偶联反应制备 Ｎ（３氯４（３氟苄氧基）苯基）６（（５甲酰基）呋喃２基）４喹唑啉 胺。对 ＰｄＰＡＮ 的结构和理化性能进行表征。通过正交实验确定最佳反应条件：８０℃ 下，催化剂与底物质量 比为 １ ∶ ４０，乙醇溶剂体系进行 Ｓｕｚｕｋｉ 偶联反应。ＰｄＰＡＮ 回收使用 ５ 次，产物的转化率保持在 ８５％ 以上。以 此中间体合成拉帕替尼，通过熔点测定、ＨＰＬＣ、质谱、１ＨＮＭＲ 对终产物进行了结构确证。本工艺操作简单， 产品质量稳定，适于工业扩大生产。 关键词：拉帕替尼；中间体；聚苯胺负载钯 中图分类号：Ｏ６２１ ３ 文献标志码：Ａ
； 收稿日期：２０１９０１１２ 修回日期：２０１９０４２８ 联系人简介：杨沛，（１９８５），女，讲师，主要从事药物合成、分析及检测。Ｅｍａｉｌ：２７８４４８６３６＠ ｑｑ． ｃｏｍ
第８期
杨 沛，等：ＰｄＰＡＮ 催化制备拉帕替尼中间体的研究
１４７５
酰基）呋喃２基）４喹唑啉胺，并以此为中间原料 进行拉帕替尼的合成。期待以高分子材料做为载 体负载催化组分，将其应用于药物中间体的制备 修饰中，从而提高中间体转化率，降低生产成本。
： （ （（ ） ） ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎ ３ｃｈｌｏｒｏ４ ３ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ６ｉｏｄｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ４ａｍｉｎｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ （ （ ） ） （（ ） ） Ｎ ３ｃｈｌｏｒｏ４ ３ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ６ ５ｆｏｒｍｙｌ ｆｕｒａＮ２ｙｌ ４ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ａｍｉｎｅ ｂｙ Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃａｔａｌｙｚｅｄ （ ） ｂｙ ｓｅｌｆｍａｄｅ ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｃａｔａｌｙｓｔ ＰｄＰＡＮ Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＰｄＰＡＮ ： ｗｅｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ． Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｕｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｔｈｅ ｍａｓｓ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｃａｔａｌｙｓｔ ｔｏ ｓｕｂ ， ｓｔｒａｔｅ ｗａｓ １ ∶ ４０ ａｔ ８０ Ｃ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ｉｎ ｅｔｈａｎｏｌ ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ． ＰｄＰＡＮ ｗａｓ ｒｅｃｙｃｌｅｄ ｆｉｖｅ ， ｔｉｍｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｒｅｍａｉｎｅｄ ａｂｏｖｅ ８５％ Ｒａｐａｔｉｎｉｂ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｉｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ． Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ， ， ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗａｓ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｂｙ ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ， １ ＨＮＭＲ． Ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ ｓｉｍｐｌｅ ｉｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｂｌｅ ｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ．
第２０３１１９卷年第８ ８月期
化 学 研 究 与 应 用 化 学 研 究 与 应 用
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
， Ｖｏｌ． ３１
第， 卷 Ａｕｇ．
２Ｎ０３１ｏ１９． ８
文章编号： （ ） １００４１６５６ ２０１９ ０８１４７４０８
ＰｄＰＡＮ 催化制备拉帕替尼中间体的研究
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｐａｌｌａｄｉｕｍ
拉帕替尼（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ），是 ＧＳＫ 公司研制的一 种新型喹啉类小分子双重可逆靶向蛋白质酪氨酸 激酶（ＰＴＫｓ）抑制剂，相关研究表明，同时服用卡培 他滨和拉帕替尼两种药物可抑制肿瘤生长有效期 达到 ８ ４ 个月［１］。