Th17细胞的研究进展

Th17细胞的命名
• Th17细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同
• Th17细胞分泌的细胞因子除了IL-17 (IL-17A) 外， 还包括IL-17F，以及IL-21、IL-22、IL-6、TNF-α 等细胞因子 • 不同的T细胞亚群也有相对特异性的Marker,主要是 它们的转录调控因子的不同. 如Th1细胞为T-bet, Th2细胞为GATA3, Tregs为FoxP3,目前证实Th17细 胞的特异性转录调控因子为ROR-γt 等
Th17细胞的分化
5. Th17细胞与其它Th细胞的关系
Th17细胞的生物学功能
• Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22以及T NF-α等, 其功能主要就体现在它分泌的这些细胞因子集体 动员、募集及活化中性粒细胞的能力上。Th17 细胞产生的 最重要的效应因子是IL-17, 其受体在体内广泛表达 • IL-17细胞因子家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、 IL-17E(IL-25 )和IL-17F。通常，IL-17是指IL-17A。IL-17 具有促炎症作用，诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF) 、 趋 化因子(如MCP1和MIP2)和基质金属蛋白酶的表达，引起组织 细胞浸润和组织破坏。 IL-17也参与中性粒细胞的增殖、 成熟和趋化，对T细胞的活化起协同刺激作用，并能促进树 突状细胞的成熟
有关Th17待解决的问题
• 目前已知Th17细胞在自身免疫病及感染性疾病中发 挥重要的作用，但其作用的规律以及与Th1效应细胞 的关系等仍是需要进一步明确的问题 • Th17细胞与Th1细胞功能的异同仍是需要回答的问题 • 由于Th17细胞是一些自身免疫病重要的效应细胞， 能否通过Th17细胞诱导免疫耐受也是人们关注的课 题
Th17细胞的分化
4. Socs3是一种重要的Th17细胞分化的负向调节因子 • Socs蛋白能在细胞因子的诱导下迅速产生,是一种经 典的反馈抑制剂,同时也是重要的细胞因子信号调节 剂。Socs蛋白家族有8个成员, 每个成员都有一个中 心SH2域, 其作用是使位于活化状态的细胞因子受体 或相关的Janus激酶(Januskinase, Jak)上的酪氨酸 残基磷酸化,从而干扰信号的传递 • 不管TGF-β1 IL-6或者IL-23存在与否,Socs3都是Th 17细胞产生的重要调控因子,即使是在适宜产生Th17 细胞的环境下也能有效地抑制Th17细胞的生成,其机 制可能是限制了STAT3的磷酸化过程
Th17细胞的分化
1. TGF-β1、IL-6是Th17细胞分化的启动者 • TGF-β1是一种传统的抗炎因子,但有可能通过促进T h17细胞的分化从而促进前炎症反应，从而促进自身 免疫病的发生 • 在不存在IL-23的情况下，TGF-β1仍然可以大量诱 导Th17细胞的产生, 而缺乏TGF-β1的小鼠体内Th17 细胞明显减少 • 当环境中缺乏IL-6时, 单独存在的TGF-β1并不能诱 导初始型T细胞向Th17细胞分化，据此认为，TGF-β 1和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件
Th17细胞的生物学功能
现在已发现IL-17与抵抗多种病原体的感染有关。 • IL-17与其所激发的中性粒细胞具有防御肺炎杆菌或 脆弱类杆菌等革兰阴性细菌的作用 • 在疏螺旋体和结核分枝杆菌感染时, 人类和鼠类T 细胞的IL-17都得到了优先表达 • 百日咳杆菌的某些产物可以优先激发IL-23, 能使树 突状细胞的IL-23 水平远高于IL-12,从而为Th17细 胞的扩增以及执行生理功能提供了有利条件。 • Th17 细胞还被发现有抑制肠道炎症性疾病的作用
Th17细胞的分化
2. IL-23是Th17细胞分化的促进者
• IL-23在Th17细胞数量扩增与维持过程中以及之后参 与免疫应答的过程中是必需的
• 有研究发现缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有Th17细胞 的存在,这提示了在缺乏IL-23时即使Th17细胞能正 常产生, 但没有IL-23这种细胞因子的支持它们是不 能正常扩增或生存
Th17细胞与疾病
• Th17细胞在发现早期就已被证实与自身免疫病有着 非常密切的关系.在各种自身免疫病，包括类风湿性 关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、以及 哮喘等患者的血清及组织中检测到了IL-17的高表达 • IL-17在气道过敏性反应中也有一定作用,比如哮喘 和慢性阻塞性肺病(COPD),这两者与大量中性粒细胞 增生以及IL-17的大量表达有关 • 最近的研究又发现了Th17 可能与肿瘤也有密切的关 系
Th17细胞的发现
• 进一步发现，缺失IL-17+T细胞可以使EAE等自身免 疫病的发病受到抑制，认识到是IL-17+T细胞而不是 经典的Th1细胞在此环境中诱导自身免疫病
近2年
708篇
• Nature 453, 1051-1057 (19 June 2008) | doi:10.1038/nature07036 • Review：Induction and effector functions of TH17 cells Estelle Bettelli1, Thomas Korn1,2, Mohamed Oukka1 & Vijay K. Kuchroo1 • T helper (TH) cells constitute an important arm of the adaptive immune syst em because they coordinate defence against specific pathogens, and their uni que cytokines and effector functions mediate different types of tissue inflam mation. The recently discovered TH17 cells, the third subset of effector T he lper cells, have been the subject of intense research aimed at understanding t heir role in immunity and disease. Here we review emerging data suggesting that TH17 cells have an important role in host defence against specific patho gens and are potent inducers of autoimmunity and tissue inflammation. In ad dition, the differentiation factors responsible for their generation have reveal ed an interesting reciprocal relationship with regulatory T (Treg) cells, whic h prevent tissue inflammation and mediate self-tolerance.
Th17细胞的研究进展
张国俊 2009年3月
IFN-γ、IL-12
Th1
细胞免疫
IL-4、5、13
Th2 Thp Th0
体液免疫
பைடு நூலகம்
Treg
TGF-β、IL-10
免疫调节 炎症反应
Th17
IL-17
自身免疫
Th17细胞的发现
• Th17细胞的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)，以及对胶原诱导的关节炎(CIA)的研究. 传 统上认为，上述两种自身免疫病是由Th1细胞介导的. 然而研究发现：清除或中和Th1型细胞因子IFN-γ或 IL-12的功能，并不能预防或减轻疾病的进程. 而清 除IL-23的功能则延缓了疾病的进程.随后的研究证 实IL-23的缺失降低了体内IL-17+T 细胞的比例，而 不影响IFN-γ+T 细胞的含量. 于是IL-23与IL-17+ 细胞及自身免疫病进程之间的正相关关系得到确认
Th17细胞的生物学功能
Th17细胞的生物学功能
Th17细胞的生物学功能
• IL-22参与Th17细胞的效应功能。IL-17与IL-22 协 同作用，可以增强炎症反应并造成组织损伤。 IL-1 7与IL-22共同表达被认为是自身攻击性(auto-aggre ssive)T细胞和促炎症T细胞的标志 • 虽然Th17 细胞在自身免疫病中的病理性作用得到了 证实, 但研究者们认为这并不是它们的主要的原始 功能。Th17 细胞产生的IL-17能有效地介导中性粒 细胞动员的兴奋过程,从而有效地介导了前炎症反应
• 在Th17细胞分化过程中具体的作用机制被认为与STA T3有关
Th17细胞的分化
3. IFN-γ、IL-4是Th17细胞分化的抑制因子 • IFN-γ和IL-4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分 化。在体外细胞培养中发现，当存在抗IFN-γ单抗 时, 大多数的初始型CD4+T细胞都向着Th17细胞分化; 阻断IL-4的作用后也能观察到类似的结果 • 另有研究者发现, IFN-γ和IL-4可以干扰TGF-β1诱 导Th17 细胞分化的过程 • IFN-γ可以抑制TGF-β1 信号下游的Smad3的磷酸化 作用, 从而阻断了Smad3对TGF-β1受体的影响