药物化学设计之类药性5规则

药物化学为了能够从大量的化合物分子库中筛选出更高质量的先导化合物，以提高药物设计的精度和效率，药物研发者们在药物化学设计时提出了类药性的概念。

类药性是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性，使其具有合适的ADME/T性质。

类药5规则，简称RO5可能是药物化学最著名的理论，自1997年提出后因其简单明了的形式被业内外人士普遍接受。

药物化学的目标是发现能够发挥药物产品最大潜力的化合物，以及在分子研究向商业化转化的道路上作出最具前景的决策。

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Lipinski的类药5规则的具体结论是，除了天然产物药物（主要是抗生素），如果一个化合物违反了下面四个规则中的两个将可能有水溶性或透膜性差的问题。

这四个规则是：1.分子量>500；2. cLogP>5；3. 氢键供体>5；4. 氢键受体>10；因为都和数字五有关，简称五规则。

其理由是90%的药物都遵守至少其中的两个规则，口服吸收好的化合物中，90%符合此规则，同时违背上述两项的化合物，成药的概率较小。

最近研究者对RO5中类药性概念产生了质疑。

有人把符合RO5的化合物叫类药性（drug-like）化合物，做药的人都知道水溶性和透膜性只是一个药物需要跨过几十个障碍中的两个。

RO5很快成了药物化学家必须考虑的设计因素，很多公司强烈限制合成违背RO5的新化合物，尽管自2001年起由于药代性质不好而失败的临床药物只占不到总数的10%。

2008年销售前10名的小分子药物中，有两个违背了RO5，三个需要代谢活化成不可逆配体才起作用，还有一个是麦克尔受体。

随着制药工业不断进军非传统靶点，如蛋白蛋白相互作用靶点如BCl，磷酸酶如PTP1B，高亲脂靶点如CETP）, 在违犯RO5的化合物中选择药物将不可避免。

RO5对新药研发起了多少积极或消极的作用估计永远也不会有明确结论。

自1997年至今，虽然RO5的影响持续增长但新药的产出却几乎是直线下降。

有人统计各公司专利化合物的理化性质，辉瑞的化合物遵守RO5的比例最高，但单位R&D投入做出的新药却最少。

违背RO5最多是诺华，但其新药产出率是最高的。

最核心的质疑是类药性这个概念本身。

从字面上看类药性指一个化合物的成药可能性，但因为药物发现受到从审批、支付、竞争环境到临床设计、适应症选择、临床前评价方法的多方面影响，从化合物结构预测成药可能性几乎不存在，否则生物技术投资将成为枯燥无味的简单工作。

Lipinski当年并没有用类药性这个字眼，而只是说符合RO5的化合物更可能水溶性、过膜性比较好。

现在业界人士对类药性的定义也主要是围绕过膜性、溶解度、和代谢稳定性等简单、基本药物性质。

虽然也有人把这些物理化学性质与选择性、脱靶毒性等联系在一起，如辉瑞的黄金三角规则和3/75规则，但这些关联更加复杂。

所以严格讲类药性对现在的技术水平来说是个不切实际的概念，但狭义预测溶解度、过膜性等初级性质还是有一定作用。

RO5之后有很多研究用类似理化性质分析多个不同数据库都显示这些非常容易计算的性质可以在一定程度上预测一些药物性质、如水溶性。

但是这些基本性质只是药物诸多性质中的一部分，只在一定程度上影响成药可能。

在RO5空间之外很远的空间仍有溶解度、过膜性可以达到口服药物水平的化合物，如果你的靶点要求配体必须来自这个空间，那么即使这个空间里只有很少水溶性化合物你也得耐心去找。

最近20年的靶点包括激酶、蛋白酶等需要高分子量配体以达到足够活性和选择性，而蛋白蛋白相互作用配体和多肽类似物就分子量更大。

另外合成技术的进步和评价系统精准性的提高也为这类化合物的合成和筛
选（如转运蛋白）更加高效，大大增加了化合供给、也提高了选拔成功率。

因此RO5只是指南、并非法律，RO5强化了药物化学家在设计药物、尤其是化合物库设计中对理化性质的重视。

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