趋化因子

C为半胱氨酸,X为任意氨基酸
（1）CXC（α）趋化因子
根据该家族CK第一个Cys前是否有ELR（glutamic acidleucine-arginine,谷氨酸-亮氨酸-精氨酸）结构，分为： ELR CXC趋化因子:
…ELRCXC……C……C… CXCL8/IL-8 等， 趋化Neu，不能趋化Mo；促进血管的生成。
T： CCR7; DC：CCR7; B： CCR7 、CXCR5; TFH：CXCR5 T区HEV：SLC、ELC; B滤泡区HEV：BCA;
T与DC在T区作用，分 化效应细胞;
TFH与B在B区作用，协 助Ab产生和类别转换
（三）促进效应T细胞回到炎症和感染部位
1、TFH：CXCR5，进入滤泡区，辅助B细胞产生抗体 的类别转换； 2、Th1: CCR5, CXCR3，进入病毒感染等炎症部位；
CCL22/MDC和CCR4促进DP与TEC作用， 发生阴性选择或成熟为单阳性细胞进入外周
胸腺中表达的CK和CKR
CCL3，4/MIP-1、和CCR1，CCR2，CCR5等促进DC成熟
(二） CCL21/SLC，CCL19/ELC和CCR7、CXCL13/BCA-1/BLC和CXCR5 协助T、B、DC细胞在周围免疫器官中正确定位并相互作用
（五）生长因子活性，促进细胞增殖
四、趋化因子在免疫细胞 发育、定位及免疫应答中的作用
（一）CKs促进免疫细胞发育、成熟： 1、 CXCL12/SDF-1和CXCR4促进B细胞分化发育成熟； 2、CCL25/TECK和CCR9、 CXCL12/SDF-1和CXCR4、 CCL22/MDC和CCR4等促进T细胞发育成熟； 3、CCL3，4/MIP-1、和CCR1，CCR2，CCR5等促进非成熟DC 向炎症部位聚集，摄取抗原，发生功能成熟。
CXCL12/SDF-1和CXCR4促进B细胞分化发育成熟
HPC表达CXCR4，骨髓基质细胞产生CXCL12/SDF-1； CXCL12/SDF-1趋化HPC与基质细胞相互作用， 促进HPC向B细胞发 育，表达sIg； 成熟B细胞对CXCL12/反应性 ，离开骨髓，进入血循环
CCL25/TECK和CCR9、 CXCL12/SDF-1和 CXCR4、CCL22/MDC和CCR4等促进T细胞发育成熟
趋化因子受体、配体及靶细胞
2、CKR的表达具有时、空特异性： （1）在Th细胞的不同阶段，表达不同的CKR： Naï ve Th:CCR7, CXCR4; Th0: CCR7, CCR5, CXCR3 Th1: CCR5, CXCR3; Th2:CCR3,4,8, CXCR4
（2）CKR在DC迁移和功能成熟中具有不同的表达模式: 非成熟DC：CCR1，CCR2，CCR5， CXCR4， 易于向炎症部位聚集，摄取抗原 负载抗原的成熟DC：CCR4，CCR7，CXCR4， 便于向淋巴组织迁移
（三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2/MCP-1：Bas释放组织胺； CXCL8/IL-8：Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成；CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
趋化因子引起的细胞形态改变
趋化因子在白细胞迁移中的作用
CXCL8/IL-8的作用
Th2细胞分 泌的IL-4、 IL-13与 IL-1、TNF 协同作用， 促进 Eotaxins1,2,3、 MCP-4产生， 趋化Eos、 Bas。
CTL产生趋化因子
白细胞聚集病毒感染部位，放大免疫反应
（五）CKs协助记忆、效应T、B细胞向特定组织归巢
CLA+ T向皮肤归巢： CCL27 / CTACK、 CCR10， CCL17/TARC、CCR4 47hi T向小肠归巢： CCL25 / TECK、CCR9 IgA ASC向小肠粘膜归巢： CCL25 / TECK、CCR9 IgG ASC位于慢性炎症部位： CXCL9 / Mig 、 CXCR3， CXCL12 / SDF-1 、 CXCR4 T向粘膜归巢：CCL28 / MEC。
2、根据来源和功能分类：
（1）组成性/淋巴组织/自稳性趋化因子： 定 义：胸腺、淋巴结、脾脏中组成性高表达的CK。 靶细胞：初始T细胞、胸腺细胞、记忆细胞。 功 能：在淋巴细胞的发育、成熟、归巢和再循环过 程中发挥重要作用。 皮肤、小肠、粘膜组织中也表达此类CKs，与组织特 异性淋巴细胞归巢有关。
5、不同CKs具有相似的空间结构。
趋化因子的结构、定位及组成
二、趋化因子受体
趋化因子受体属于7次跨膜的G蛋白 偶联受体超家族（GPCRs，G-protein coupled receptors）
(一) 趋化因子受体的特点
1、7次跨膜，C端位于胞内，有Ser/Thr位点，参 与信号转导；
2、不同CKR之间具有同源性；
自稳性趋化因子的组织表达
（2）诱导性表达趋化因子/炎性趋化因子： 定 义：在LPS、IL-1、TNF-等刺激下产生的CK 。
靶细胞：效应细胞。 功能：防御功能；反应过度时，有破坏作用。
趋化因子的表达模式
Constitutive Inducible
NAP-2 GROs IP-10 IL-8 GCP-2 Neoplasia Infection Inflammation DC-CK1 Immunity LARC RANTES MCPs MDC Eotaxins FLK MIP-1,LT
1、CKs分子量小，在8-12KD之间； 2、蛋白质一级结构上具有同源性，CXC与CC 成员之 间：20%-30%；
3、多数CKs含有4个保守的Cys ，1，3位Cys、 2，4位 Cys形成功能必须的两对二硫键；
4、CKs有2个螺旋，3个折叠；
CXCL12/SDF-1的空间构型图（NMR）
（二）命名
早期：根据CK来源、靶细胞、结构特征而命名。
TARC：Thymus and Activation –Regulated Chemokine 胸腺和活化调节的趋化因子
STCP-1 /MDC: Stimulated T Cell Chemoattractant Protein-1 （活化T细胞趋化蛋白-1 ） Macrophage-Derived Chemokine （巨噬细胞来源的趋化因子）；
定 位：CCL1-16,18,23: 17q11-12; CCL17,22:16q13; CCL19,21,25,27:9p13
CC趋化因子的名称、染色体定位及受体
CC趋化因子在17号染色体上成基因簇形式存在
（3）C（）趋化因子
结
构：……C…………C…… (2，4位Cys)
Ltn1，2 (lymphotactin，淋巴细胞趋化素)两个成员， 趋化谱：T，BMC
趋化因子研究的迅速发展
趋化因子研究的标志性成果
一、趋化因子
（一）概念： 趋化因子（chemokines, chemoattractant cytokines ，CK） 是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动是指细 胞向高浓度刺激物方向的定向运动。
细胞因子 （IL-8) C5a和细菌 代谢产物
SDF-1
BCA-1
Normal traffick HCC-1 SLC TECK ELC TARC
炎性趋化因子和自稳性趋化因子成员、受体及靶细胞
（3）其它具有趋化活性的细胞因子 IGF-1,FGF,HGF等细胞因子具有趋化活性，但它们 的主要作用不是趋化作用，不列为CKs。
（四）趋化因子的共同结构特点
3、胞内区与G蛋白偶联，G蛋白由组成； 4、亚单位具有GTP结合位点和GTP酶活性； 5、CKR未与CK结合时，呈聚合状态，与GDP结合； 与CK结合后， 与GTP结合，游离，活化下游效应物.
6、与CKR偶联的G蛋白有多种，与趋化运动有关的
G蛋白亚单位多为PTX敏感的GI。
定
位：1q23
(4)CX3C （）趋化因子
结 构：…CXXXC……C……C…….. Fractalkine/neurotactin: 分形素/神经 趋化素，唯一一个CX3C成员，为膜结合型 CK。
趋化谱：膜型:Mo,T; 重组的趋化因子功能区:Neu。 定 位：16q13，与CCL17,22紧密连锁。
（2） CC （β）趋化因子
分 类：4Cys CC趋化因子:包括多数CC CKs …CC……C……C…… 6Cys CC趋化因子: CCL15/Lkn-1，CCL21/SLC/6Ckine …CC……C……C……C……C…… 趋化谱：T、B、Mo、Bas、Eos、Neu等。
同源性：CC成员之间：25%-70%；
CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。 目前发现的CK受体有CCR1-11，CXCR1-6，XCR1和CX3CR1。

（三）趋化因子的分类
1、根据蛋白质的一级结构进行分类： CXC （）趋化因子； CC （）趋化因子； C （）趋化因子； CX3C （）趋化因子。
趋化因子 研究进展
北京大学医学部
韩 文 玲
简 介
目前，近50种趋化因子得以发现，成为最大的细胞因子 亚家族;
趋化因子及其受体具有重要的生理意义和病理作用,在 炎症、肿瘤、AIDS等疾病中发挥重要作用，趋化因子相 关产品已经进入临床研究，成为新的生物治疗热点;
趋化因子的理论和应用研究是目前生命研究的 热点之一。
TLR调控DC细胞CKR的表达
(四)CKR的信号传导途径
IL-8+IL-8R GTP. TPK PLCβ2,3 GDP PI-3K MAPK
IP3 + DAG
PKB
Ca2+
PKC
CKR的信号传导途径
三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用；
（二）上调整合素的表达, 活化白细胞；
趋化因子及其受体在免疫应答中的作用
五、趋化因子调节造血
（一）趋化造血前体细胞，调节骨髓造血功能：
MIP-1 /CCL3、MCP-4/CCL13、TECK/CCL25等25种CKs抑制 髓系造血； 人MIP-1/CCL3与GM-CSF和M-CSF协同刺激骨髓造血；
（二）、趋化因子受体的分类
1、根据结合配体的不同，分为CXCR， CCR， XCR, CX3CR。 2、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、杂合性 受体（DARC，Duffy血型抗原，红细胞趋化因子受体）、
孤儿受体、病毒受体等。
（三）、趋化因子受体的表达
1、CKR有其相对特异的表达谱： CXCR4： Neu、Mo; CCR3: Eos、Bas； DARC：RBC
3、Th2:CCR3,4,8, CXCR4，进入过敏反应部位。
病原体决定免疫应答
（四）CKs促进天然免疫细胞和 活化的适应性免疫细胞相互作用
1、CKs使Th2活化与组织Eso聚集相联系； 2、CTL活化，产生CKs，Mo、NK、Granulocyte聚 集，扩大杀伤效应。
趋化因子与过敏反应中嗜酸细胞聚集
1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名。
绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不 同，可以分为CXC（） 、CC（） 、C（） 和CX3C（） 趋化因子。 分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK ， L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL1-16， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。 CCL17/TARC， CCL22/STCP-1/MDC CK基因的命名:SCYn: Small Inducible Cytokine Gene SCYAn:CC; SCYBn:CXC; SCYCn: C; SCYDn: CX 3C。
非ELR CXC趋化因子:
…CXC……C……C… CXCL12/SDF-1等， 趋化Lymphocyte或HPC；抑制血管的生成。
同源性： CXC家族CK之间 ：25%-90%。 染色体定位：
CXCL1-11：4q21；CXCL12：10q11；CXCL13：5q31
CXC趋化因子的名称、染色体定位及受体